带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂.docVIP

. .. 带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂 让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征 对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞. 虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。 为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。在免疫检查点通路当中包含了两大通路，PD-1通路及CTLA-4通路。 Checkpoint Immune 免疫检测点 CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞，特别是在淋巴结中。 PD-1:Programmed Death 1, 在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。 PD-1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。 PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素-Y，肿瘤坏死因子-α和IL-2的产生导致T细胞存活的降低。上图为CTLA-4、PD-1抑制机制 PD-1及PD-L1免疫抑制通路 有关于PD-L1 和PD-L2、PD-L1 及 PD-L2主要是在外周组织中表达 ·PD-L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。可以通过IFN-Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。 ·PD-L1在许多不同肿瘤类型上表达，与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs). ·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。 ·PD-L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。 ·PD-L1有助于将初始CD4+ T细胞转化为Treg细胞，并通过促进诱导和维持Treg来抑制T细胞应答。PD-1及PD-L1抑制路径：主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。PD-1/PD-L1免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上调病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。 国内外的PD-1及PD-L1产品国产PD-1产品 Camrelizumab – 恒瑞医药 III期临床：非小细胞癌、食管癌 II期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I期临床：黑色素瘤、鼻咽癌 IBI308 – 信达药物 III期临床：非小细胞肺癌 II期临床：食管癌、霍奇金淋巴 JS001 – 君实生物 II期临床：膀胱癌、黑色素瘤 I期临床：三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌 BGB-A317 – 百济神州 II期临床：霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌 GLS-010 – 药明康德/誉衡药业 III期临床：非小细胞癌、食管癌 II期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I期临床：黑色素瘤、鼻咽癌国产PD-L1产品 KN035 – 思路迪/康宁杰瑞 I期临床：实体瘤 STI-A1014 – 李氏大药房 申报临床 重组抗PD-L1全人单克隆抗 体 – 基石药业/拓石药业 申报临床 KL-A167 – 科伦药业 申报临床 SHR-1316 – 恒瑞药业 申报临床 药物特点PD-1药物相关特点肿瘤假性进展 在注射PD-1抗体之后，人体的免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，当聚集免疫细胞达到一定的数量，肿瘤部位看起来就会比之前较大。 从医生的角度来看，如何判断是否为假性进展才是最为重要。当用完PD-1药物之后如果肿瘤持续增大，就要考虑患者的实际情况，如果情况尚可即可在观察；另外一种方式则是对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来判断。肿瘤爆发性进展肿瘤爆发性进展 有些肿瘤患者在使用了PD-1抗体之后肿瘤出现爆发进展，还可能出现新病灶（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%）。爆发性进展可能跟某特定基因有关系 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。而研究报道则指出MDM2扩增和EGFR突变与爆发式进展有密切的关系。Case1D: 肺腺癌患者，在接受紫杉醇治疗后缓慢进展。患者在使用Pembrolizumab治疗后，迅速出现严重乏力不适，立即复查Ct显示肺转移病灶快速增大（比原片增大135%）。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测