药品质量的研究与控制-张哲峰201511.pptx

药品质量的研究与控制基于QBD的基本策略与关键问题张哲峰2015年11月 北京质 量?药品质量---保证药品安全性和有效性的内在品质与要求。?质量研究与控制---研究确定药品关键质量属性（CQAs），论证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性 的技术指标体系；研究求证CQAs的取决因素（CMA、CPP） 及其相互关联性；基于上述基础制定质量控制策略。? 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。? 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。? 质量源于设计? 过程决定质量? 检验揭示品质ICHQ6AICHQ1AAPI工艺设 计与研究包材与稳 定性研究结构与特性研究药品 质量处方工艺设 计与研究质量标准设 计与研究药品质量----CMC研究的核心药品质控模式的变迁QbCQbDQbT质量源于检测 批准的工艺规程质量标准质量源于控制批准的工艺规程质量标准 过程控制 工艺验证质量源于设计从QbT到QbD的转移传统研发方法QbD研发方法质量保证基于测定和检查质量设计到处方和工艺中，基于 科学理解认知和风险管理大量申报数据，但关联性差，缺乏全局观大量申报数据，但含有大量的知 识，表明对产品和工艺的认知质量标准基于对产品安全有效性 的要求设计空间带来灵活的工艺，允许继续改进强调耐受性，理解并控制变化因 素质量标准基于“批历史”“冻结的工艺”，难以变更强调重现性，往往避免或忽略 变化因素基于科学和风险的药品质控理念---质量控制的三大要素质量源于设计 质量风险管理 药品质量体系? 以预先设定的QTPP为研发起点，在确定产品CQA基础上，基于风险评 估和实验研究确定CMA和CPP，进而建立能满足产品性质且工艺稳健 的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理和持续改进。? QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的 QbT系统更为主动有效，更有利于药品质量的持续改进！药品研发的重点关注---质量控制的关键要素？相同的临床疗效相同的化学结构? 关键质量属性的决定要素? 关键工艺步骤与工艺参数? 关键试剂、关键物料? “设计空间”? 关键辅料……结构相同，是否质量相同？求证“一致”，确保“一致”，始终“一致”质量控制重心的战略转移质量检测与标准产品与工艺? 不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。? 对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。? 明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量? 理解工艺变异的主要来源并加以控制…? 质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产 品和工艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持 续改进。本讲内容结构API与工艺 设计与研究质量控制标准设计 与研究处方工艺设 计与研究? API生产工艺的研究与控制? ----药品质量控制的源头和基础API生产工艺3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发 FDA的QbR基于QbD的重点问题：? 1.起始物料及其选择依据是什么？如何控制起始物料质量和或合成物/原料的变化，以减少对原料药质量的影响？? 2.起始物料的CMA及质量标准是什么？这些标准是如何确立的？? 3.关键物料是什么？是如何影响最终原料药质量的？关键物料的质量标准及其制定依据是什么？? 4.关键工艺参数（CPPs）是什么？这些关键工艺参数是如何确定的以及 如何与原料药质量相联系？? 5.中间过程控制（IPCs）/检测有关的分析方法和每个控制点的可接受标 准是什么？? 6.中间体的质量标准是什么？相关项目及限度确定的依据以及如何影响原料药质量？? 7.有什么研发和放大信息用以支持商业化工艺和控制策略？摘自：FDA---QbR识别API-CQA选择合适的生产工艺识别可能影响API-CQA的物料属性和工艺参数确定物料属性和工艺参数与CQA之间的关系建立合适的控制策略ICH-Q11：API研发五要素质量控制的关键要素CMA输入CQAs输出工艺过程CPPs? 起始原料的选择与控制? 关键物料与关键中间体控制? 关键工艺步骤和参数? 杂质来源与去向分析? 工艺放大与验证? 控制策略? 核心问题与重点讨论? （一）源头控制：起始原料的选择与控制? 主要观点：? 杂质从非GMP生产步骤引入到API，而常规分析测试不能充分检测，可能导致较大风险。? 在GMP条件下合成步骤越少，对API造成的风险越高。? 控制策略、GMP条件是控制风险的重要措施，不可相互替代。? 起始物料、中间体和API质量标准? 反应参数（化学计量、温度