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精品 精品 * * * * * * * * 模板来自于 * 模板来自于 * 主讲人: 张爽 2015-4-16 CAR-T细胞治疗的介绍 精品 目 录 1 2 3 4 5 6 相关概念介绍 文献研究 未来展望 CAR结构 T细胞活化 CAR-T细胞治疗的流程 精品 1. 相关概念介绍 CAR-T细胞治疗:利用基因工程修饰外周血T细胞，使其表达嵌合抗原受体来特异性的识别肿瘤相关性抗原的方法。 MHC：由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。 精品 2. T细胞活化 TCR CD3 MHC 共刺激因子 细胞因子刺激 CAR CART细胞治疗的思路 承担T细胞识别抗原的重任，结构 T细胞 第一信号 精品 3. CAR结构 识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序构成。 目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。 精品 嵌合抗原受体的演化 第一代CAR：由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序（通称为CD3）组成。缺点：T细胞增值时间短，细胞因子分泌率低。 第二代、第三代CAR：引入了共刺激的双信号序列。目的：提高T细胞的细胞毒活性、增值性与存活时间、促进细胞因子的释放。 精品 CAR-T细胞治疗优势 1. 治疗更精准 应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁； 2. 多靶向更精准。 CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制 。 3.杀瘤范围更广 鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用； 4. 杀瘤效果更持久 促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖。 免疫记忆功能，可以长期在体内存活。 精品 4. CAR-T细胞治疗流程 CAR-T细胞治疗过程和自体骨髓干细胞移植相似 (Annu.Rev.Med,2014) 精品 文献介绍 精品 研究病人的基线特征 精品 方法 自体T细胞结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒载体 （CTL019） 复发或难治性 ALL患者(30名患者) (0.76×10^6-20.6×10^6 CTL019 cells/kg ) 免疫应答 毒性效应 扩增数 持久性 CTL019 T cells 注入 检测 精品 CTL019细胞生存率 Figure 1.图A注入CTL019细胞后在6个月期间的 无事件生存率为67%，完全生存率为78% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014) 精品 CTL019细胞的持续性 Figure 2. CTL019持久性 图 A.： 流式检测外周血样中CTL019-阳性 T 细胞（1-25号儿童和26-30号成年人） 图 B ：通过Kaplan–Meier curve曲线检测外周血和骨髓， 6个月时，患者获得CTL019持续性的概率为68% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014) 精品 CTL019细胞的扩增 Fig. 2C 通过实时定量PCR检测CTL019细胞在体内增殖，并可在响应患者的血液、骨髓和脑脊液中检测到高水平的增值。 (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014) 精品 精品 精品 * * * * * * * * 模板来自于 * 模板来自于 *