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PK/PD对抗菌药物给药的影响 北京医院药学部 2012.5.3 主要内容PK/PD理论概述时间依赖型（短PAE）抗菌药物PK/PD特征时间依赖型（长PAE or长t1/2）抗菌药物PK/PD特征浓度依赖型抗菌药物PK/PD特征内容小结PK/PD理论概述药动学(pharmacokinetic, PK)血药浓度---时间变化的规律吸收：Cmax Tmax AUC分布：Vd消除：t1/2PK/PD理论概述药效学pharmacodynamics (PD)药物浓度---抑菌（杀菌）作用的关系最低抑菌（杀菌）浓度：MIC、MBC抗菌素后效应：PAE最小中毒浓度PK/PD理论概述PK：药动学（Pharmacokinetic ）PD：药效学（Pharmacodynamic ）给药量：以PD的药物体外细菌培养MIC90为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍)。给药间隔时间：以PK的半衰期（t1/2）拟定。PK/PD理论概述MIC:最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration）PAE: 抗菌药物后效应（post antibiotic effect） PAE持续时间与抗菌药物种类、浓度、作用时间等有关。利用PAE，可延长给药间隔；减少用药剂量、不良反应、用药费用。PAE是制订给药方案需要综合考虑的重要指标之一。PK/PD综合研究内容PK：药物浓度---时间变化的规律PD：药物浓度---抑菌（杀菌）作用的关系PK/PD：PKPDPK/PD参数(重点)TMIC的时间%，Cmax/MIC的比值， AUC/MIC的比值抗菌药物PK/PD参数分类时间依赖型(短PAE)TMIC 对于病原菌的清除甚为重要。其峰浓度Cmax相对不重要。时间依赖型（长PAE or 长t1/2 ）药物具有长PAE or 长t1/2 ，使其药物浓度容易保持在MIC以上。 AUC/MIC越大病原菌清除越快。浓度依赖型Cmax及AUC越高，病原菌清除越快。 即Cmax/MIC 或AUC/ MIC越大病原菌清除越快。时间、浓度依赖型的代表药物（重点）抗菌药物分类 PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE） TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE或长t1/2）AUC0-24/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、恶唑烷酮类、阿齐霉素、头孢曲松浓度依赖型AUC0-24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、甲硝唑、两性霉素BPK/PD参数指标时间依赖型： （T MIC）≥40～50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上。给药策略：适当增加给药剂量、延长点滴时间、增加给药频次等。浓度依赖型： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100～125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。给药策略：大剂量冲击疗法是解决细菌耐药性的可行办法。时间依赖型抗菌药物的PK/PD特征一、β内酰胺类(短PAE) 1、间隔：保证T＞MIC超过两次给药间期的40～50％，抗菌疗效最佳。 - 推荐每日多次给药，一般来说给药间隔为8h或12h。 - 随意延长给药间隔，或增加单次给药量的做法，会降低抗菌疗效。 2、浓度：血药浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。 - 对于高MIC病原菌感染患者，可以采用持续静脉输注的方法。 3、特殊情况: 头孢曲松半衰期为8.5h,12～24h 给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。时间依赖型抗菌药物的PK/PD特征二、碳青霉烯类(短PAE)亚胺培南、美罗培南对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长给药间隔时间，采取每日1～2次的给药方案。美罗培南的临床常用给药方案一般为0.5g、1g、或2g Q8h，ivgtt. 时间依赖型抗菌药物的PK/PD特征三、大环内酯类（短PAE）克拉霉素、罗红霉素当血浓度较高时,TMIC对临床治疗效果有相关性, 当血浓度较低时还需考虑AUC的情况。一般情况这类药物TMIC的期望值应在给药间隔50%以上。给药方案：克拉霉素常规剂量为500mg bid po.。阿齐霉素长PAE,且t1/2为41h其PK/PD参数理论上应该为AUC/MIC,而非TMIC；给药方案为0.25g,Qd,首剂加倍。时间依赖型抗菌药物的PK/PD特征四、恶唑烷酮类(长PAE)利奈唑胺长PAE，对肺炎链球菌的PAE约为3～4 h。在治疗大鼠股部肺炎链球菌感染时，当TMIC为40%即可达到良好的细菌学疗效。给药方案：MRSA感染的成年患者剂量为 600mg，Q12h，ivg