6.心血管系统药物(药物化学).ppt

特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂 分类（作用靶点） 受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等 分类（药效） 调血脂药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 强心药 抗血栓药 止血药 ····· 第一节 调血脂药 Lipid Regulators 血脂 血脂是血液中所含有的脂质及与载脂蛋白形成的脂蛋白。 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯。 各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins) 乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白 （Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白 （Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白 （High Density Lipoprotein HDL) 高血脂的原因 过度摄取或脂质代谢失常 有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。 肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。 高血脂与动脉粥样硬化 调血脂药的分类 胆固醇的合成 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMG－CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 HMG-CoA还原酶抑制剂-1 HMG-CoA还原酶抑制剂-2 HMG-CoA还原酶抑制剂-3（人工合成） 结构特点 作用特点 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 体内活化 Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 代谢 辛伐他汀 Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍 普伐他汀 Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症 阿托伐他汀 Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 他汀类药物的不良反应 产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂 二、胆汁酸螯合剂 吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex） 三、苯氧烷酸类 62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG 70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－1 羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件 脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－2 分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－3 大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它