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细胞信号传导与肿瘤;; 一、细胞通讯（cell communication） 一个细胞发出信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体作用,然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。 ;（一）细胞通讯的方式;细胞分泌化学信号的作用方式 （1）内分泌：由内分泌细胞分泌信号（激素）到血液中血液循环作用于靶细胞;（2）旁分泌：细胞分泌局部化学介质到细胞外液中经过局部扩散作用—作用于靶细胞。; （3）自分泌 （4）通过化学突触传递神经信号;N;细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通;（二）细胞的信号分子与受体;NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO??L瓜氨酸。 NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。;受体的类型：;Receptors include two classes: glycoproteins ; G-蛋白偶联受体：这类受体的种类很多，在结构上都很相似，都是一条多肽链，并且有7次α螺旋跨膜区。每一种G-蛋白偶联受体都有7个α螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。;?细胞内受体：位于胞质、核基质中的受体称为细胞内受体 ;（三）分子开关;;二、受体介导的信号传导（1）胞内受体介导的信号传导;Intracellular receptors （Steroid hormone receptors）;（2）膜表面受体介导的信号转导;特点：受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白，受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体； 阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。 ;G蛋白：由α、β、γ三个亚基，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。 ;G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。;α;Gs调节模型: 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。 α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 βγ亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。;GTP-binding regulatory protein;G蛋白耦联型受体的信号传导途径（一）cAMP信号途径; 腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。;cAMP信号途径可表示为： 激素→ G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP →依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。 ;由受体, G蛋白, 腺苷酸环化酶等组成;胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）。 DAG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。;Inositol phospholipid signaling;PIP2 Hydrolysis;钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如CaM-Kinase）活化。 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨