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仿制药杂质研究探讨 周立春 主要内容 一、仿制药杂质研究管理基本思路 二、仿制药杂质检查方法建立研究方案 三、仿制药方法学验证的评估 一、仿制药杂质研究管理基本思路 一、对原研药品的解读 二、文献的梳理（各种质量标准） 三、杂质谱分析 四、有效利用强制破坏的方法 五、杂质的识别、定性和控制 对原研制剂的解读 一、药物主要成分(API)的特点 二、药物作用与药代动力学特点 三、专利的解读 四、药物制剂的特点（有效性） 五、药物有关物质的特点 六、药物稳定性研究提供的信息 七、药物包装的特点 头孢地嗪钠 酒石酸美托洛尔 阿奇霉素 药物作用与药代动力学特点 　影响药物代谢的因素 疾病原因：因疾病引起肝功能障碍，使药酶活性和数量降低，药物代谢能力下降； 　食物因素：蛋白质影响药酶的活性；饮食中缺乏维生素、脂肪等也会降低药酶的活性； 　药物因素：包括：给药途径、给药方法、给药剂量、制剂剂型、合并用药等因素。 　给药途径：口服药物的首过效应是导致药物差异的主要原因。 药物作用与药代动力学特点 阿司匹林：水杨酸对胃的刺激作用。 硝苯地平：缓释的意义 阿奇霉素：在酸性条件下的降解 专利的解读 枸橼酸莫沙必利 专利保护是围绕膜衣处方进行的 原因：是枸橼酸与含有过氧化物的PEG发生氧化反应，盐结构破坏后，莫沙必利溶解性下降。有效性与原研产品产生差异。 药物有关物质的特点 一、药物主要成分（API）与杂质的相关性 二、工艺过程引入的杂质 三、处方中其他组分或辅料对API的相容性 四、降解途径 与原研药物的比较 溶出曲线的比较（大概率事件） 杂质谱的比较（注意比较的有效性） 稳定性的比较（趋势） 其他（包装等） 文献的梳理 各国药典的收载情况 美国药典论坛的测定方法 原研药物的进口注册标准 中国药典及国家注册标准 相关的学术文章 杂质谱分析的意义 产品中可能存在的杂质 杂质的来源 工艺中和储存中如何控制 实际样品中的杂质情况 新产品的情况 加速试验的结果 长期稳定性试验的结果 有关物质的来源 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 多晶型杂质 杂质谱的比较 方法的有效性 所选样品的时效性 工艺的有效性 处方的有效性 比较的意义 杂质的有效控制 强制破坏的研究 内容：专属性试验中的强制破坏 影响因素试验 加速试验 强制破坏的研究 解决问题：杂质的降解途径 分离条件的确定 检测手段合理性 杂质的识别、定性和控制 杂质的识别、定性和控制 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 另结合样品稳定性考察情况综合制定。 二、仿制药杂质检查方法建立研究方案 文献分析 API性质分析 方法优化 方法学验证 样品测定情况（即时产品，稳定性产品） 杂质谱的对比 结构与性质（举例：奥利司他） USP要求 开环物质（相对保留时间0.45）不得过1.5%， 单个杂质不得过0.1%， 杂质总量不得过2.0%。 仿制药的标准 单个杂质不得过0.1% 杂质总量不得过0.5% 相对保留时间0.4以前的峰不计。 仿制药有关物质方法优化 比较色谱柱的差异 比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等 比较检测手段 关注系统适用性试验 杂质的定量方式 色谱柱的差异 色谱柱的差异 有关物质检测波长的确定 头孢地嗪 通过采用DAD检测器在不同检测波长检测各种破坏试验的杂质变化情况，发现有的杂质在215nm和262nm的紫外吸收不同。在215nm的吸收与主峰的吸收接近，因此检测波长定在215nm。 破坏试验不同波长的杂质变化 头孢地嗪的紫外吸收图 杂质之一的紫外吸收图 相关术语的定义 响应因子（K）：当检测器输出的信号与被测物质的浓度呈线性响应时，检测器输出的信号（A）与被测物质的浓度（C）的比值即为响应因子。 K=A/C 校正因子(F):响应因子的比值 F= K1/K2 原料药有关物质的分析方法 建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择较佳的方法。 应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得 特殊试剂应在质量标准中说明。 异构体的检测 异构体的定义：异构体是指化学式相同而结构不同的化合