蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)(1).ppt

生物大分子分子动力学模拟 中国科学技术大学生命科学学院 施蕴渝 在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上开始了新一轮大规模国际合作  ----结构基因组计划----大规模测定蛋白质三维结构。  美国1998年DOE开始支持结构基因组计划2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建7个中心日本科技厅支持20个实验室参与，日本理化所， 核磁中心欧洲工业界，大制药公司 Merck, Roche，Novgen,Compaq， MSI, Syrrx 结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离纯化，测定和分析蛋白质的三维结构。以蛋白质为药物作用的靶分子，为药物设计和药物筛选奠定基础。  蛋白质三维结构测定    结构基因组计划的主要科学目标 I．?????????? 规模化地测定蛋白质的三维结构 1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式生物的蛋白质。 1b.基于序列相似性提供结构模型 1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息 发展结构基因组的方法学 I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的蛋白质家族的方法 2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的方法 2c.规模化地数据收集方法 2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法 2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模型结构的方法 2f.优化支持结构测定的信息系统 2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学功能的生物信息学方法   人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件 但是仅仅DNA碱基序列还不足以对复杂的生命现象进行全面的解释          创新药物的研究与发现从过去相对盲目地大量合成，大量筛选发展为首先确定药物作用的靶分子，在此基础上来设计、筛选药物 基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合引起了医药工业新的革命  这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。生命科学和技术前沿和新的制高点  蛋白质的结构层次  氨基酸 一级结构 二级结构 结构域 结构域 三级结构 四级结构 科学问题 蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系 分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理 蛋白质中电子转移 离子输运 光合反应中心量子产率高于任何已知的光电池 信号传导路径分子相互作用的网络 α，β构象转变分子构象病 蛋白质-核酸相互识别作用基因表达与调控 酶-常温常压下的高效催化剂  科学-技术规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴定技术；蛋白质晶体生长技术；蛋白质X-射线晶体结构解析技术；蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；同步辐射技术；核磁共振波谱技术，计算机过程自动控制，生物信息学和计算机辅助药物分子设计。 实验 X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜  细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学结构生物学计算生物学和生物信息学生物化学 细胞生物学 分子生物学 生物化学物理学 结构生物学 化学 数学 计算机科学 计算生物学生物大分子计算机模拟 计算机模拟二次世界大战期间Los Alamos National Lab.分子动力学模拟 参考书 1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley，1987 2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996  3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson 4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001 分子力场 基本假设： 忽略电子运动，分子体系能量作为核位置的函数 根据小分子拟合的参数可推