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骨质疏松症遗传学研究 谭丽君 分子与统计遗传研究室 2009.5.22 骨质疏松症 骨骼过脆能导致低创伤性骨折 内在骨骼因素:低骨量，不利的皮质骨几何学参数, 较小的骨大小，不利的松质骨结构以及的缓慢或无效的骨组织微损伤修复。 外在因素: 摔倒倾向。 骨量的测量 骨密度的决定因素 环境因素约占15-45%（环境因素及其之间的相互作用）（吸烟、营养、锻炼、疾病、药物治疗、饮酒量等）； 遗传因素约占55-85%（基因及上位效应）； 基因x环境相互作用~%？ 遗传率 分离分析 无主基因(Guegen et al., 1995)； 有主基因(Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Cardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。 骨质疏松症的分子遗传学研究目标 鉴定骨质疏松性骨折（OF）的风险基因 —发展有效的分子遗传标记用于诊断、预防、早期干预和个体化治疗 —开展已鉴定基因突变的分子与细胞功能研究以加快药物开发和疗效研究 研究策略 随机样本关联研究 家系连锁研究 同胞对连锁研究 与骨表型关联的候选基因（1） 与骨表型关联的候选基因 (2) 维生素D受体（VDR）基因 (12q12-14) 维生素D（VD）调节肠钙吸收、破骨细胞和成骨细胞的活性及PTH的产量。 VDR调节1,25(OH)2D3的生物学作用。 VDR基因的突变导致遗传性的维生素D耐受性佝偻病。 敲除VDR基因的小鼠出现低骨量、低血钙和甲旁亢症状。 Morrison et al. (1994)：Bsm I位点多态性与BMD有显著性关联。 元分析（ Meta-analyses ）：BMD与VDR基因相关联(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999)。 雌激素? 受体（ER-?）基因(6q25) ER-?调节雌激素的生理学效应。 ER-?在人体的成骨细胞与破骨细胞中均有表达。 ER-?基因无义突变造成的雌激素耐受导致严重的骨质疏松症(Smith et al. 1994)。 Sano et al. (1995)：日本妇女中TA重复多态性与BMD存在关联。 元分析：Xba I位点多态性与BMD和OF均存在关联(Ioannidis et al., 2002)。 COLIA1 基因 (17q21-q22) COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细胞外蛋白，Ⅰ型胶原蛋白α1(I)蛋白链。 COLIA1 编码区变异导致成骨不全症。 COLIA1基因敲除鼠骨量减少，骨折风险性升高。 Grant et al. (1996)阐述Sp1结合基序中 G→T多态性与BMD和OF有关； 元分析：Sp1 多态性与BMD和OF有关(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)； Sp1多态性可能是功能变异位点 (Mann et al., 2001)。 相互作用研究 ER-α和VDR基因与骨密度分析(Willings et al., 1998)； VDR和COL1a1基因与骨质疏松性骨折 (Uitterlinden et al. 2001); VDR基因和Ca2+摄入引起骨密度改变(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); ER-α和VDR基因在雌激素替代疗法中引起骨密度改变(Deng et al., 1998). 连锁研究 连锁研究 连锁研究 连锁研究 动物模型中的可能与人同源的QTL(1) 动物模型中的可能与人同源的QTL(2) 动物模型中的可能与人同源的QTL(3) 动物模型中的可能与人同源的QTL(4) 高骨量 (HBM)与 LRP5 基因 1996: 高骨量家系研究(22 subjects) Chr11q12-13 高骨量 (HBM)与 LRP5 基因 白种人关联分析结果 中国男性关联分析结果 双变量全基因组连锁研究瘦体重和股骨颈几何学参数的双变量全基因组连锁分析 微阵列研究 研究路线 差异表达基因 (P 0.05) STAT1差异表达验证结果 STAT1 与 BMD 关联分析 利用MALDI TOF/TOF MS质谱仪作出的RSU1肽质量指纹图谱 双向凝胶电泳 对五种蛋白质进行Western 印迹 (WB) 单核细胞中鉴定出来的相关蛋白的生物功能 Future studies 小RNA表达谱分析 全基因组测序 功能研究 ………. Empirical global P values for single-SNP FB