第七版09药物化学第九章.ppt

第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防 咯萘啶 malaridine 哌喹 piperaquin 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 磷酸氯喹　chloroquine phosphate 化学名：N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 氯喹的作用机制 能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 氯喹的合成 氯喹的代谢 主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） （二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether 青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs （二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比artemisinin强1倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿甲醚（artemether）、蒿乙醚（arteether），其构型均为β-构型。蒿甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与chloroquine几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比artemisinin高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯——青蒿琥酯 第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs （二）青蒿素类抗疟药物 青蒿琥酯（artesunat），为β-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟