行业指南—健成年志愿者中首次临床试验中药物最大安全起始剂量的估计.docxVIP

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 行业指南—健康成年志愿者中首次临床试验中药物最大安全起始剂量的估计 作者 王庆利 部门 正文内容 审评四部审评八室? 王庆利 审校 其他附本还可以从以下地址获取： Office of Training and Communications Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573  HYPERLINK /cder/guidance/index.htm /cder/guidance/index.htm 卫生与人类服务部 美国食品和药品监督管理局 药物评审与研究中心（CDER） 2005年7月 药理和毒理部 ?? 本指南代表了美国食品和药品监督管理局（FDA）当前对本专题的考虑。它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。 I.前言 ?? 本指南描述了估算健康成年志愿者中新化学实体首次人体试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的程序（算法）和词汇，并推荐一个可以用来选择MRSD的标准化程序。这个程序的目的是确保志愿者的安全性。 本指南的目标是：（1）制定一致的术语用于讨论起始剂量；（2）提供用于推导人体等效剂量（HED）的统一的换算系数；（3）描述为成年健康志愿者选择MRSD的策略，而不管目标临床应用。采用一个流程图的形式描述本程序，用于从动物数据中得出MRSD的确定和计算（见附录E）。 ???????? FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。 II.背景 本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开始临床研究时，确定成年健康志愿者中的MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南中列出的程序主要涉及拟全身暴露的药品；不说明临床试验中剂量递增或最大允许的剂量。 虽然本指南中列出的程序采用给药剂量、观察到的毒性反应以及算法来计算MRSD，但也提出了主要考虑动物药代动力学参数和建模而非剂量的另一种方法（Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002）。在有限的情况下，动物药代动力学数据对于确定起始临床剂量是有价值的2。但在大多数研究用新药申报（IND）中，动物数据不够详细，因而不能建立科学合理的药代动力学模型以准确估算MRSD。 在起始临床剂量下应当避免毒性反应。但应选择允许适当快速达到I期临床试验的目标（例如对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确定MRSD时，应当考虑所有相关的临床前数据，包括化合物的药理活性剂量、完整的毒理学特点以及药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）方面的信息。以低于MRSD的剂量开始总是一个选项，特别适合于达到某些临床试验的目标。 本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量的推荐算法程序，因为这种方法对于大多数寻求在健康志愿者中研究各种新药的IND有用。某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）常常在患者志愿者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用。一般而言，当怀疑或已知一种药物有不可避免的毒性时，可用患者代替健康志愿者。本指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理和某些方法可适用于设计在患者中进行的这类试验。 III. 算法概述 附录E中列出了选择MRSD时推荐的程序，本节对这一程序进行介绍。在后面的章节将对主要的元素（即在受试动物中确定未见不良反应的剂量水平[NOAEL]、NOAEL换算为HED、最适合动物的选择、安全性系数的应用）作详细地讨论。对算法需要修改的情况也进行讨论。这一算法拟用于全身给药的药物。外用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的长效剂型（depot formulations）可能有其他考虑，但可适用类似的原理。 计算MRSD的程序应当在分析毒性反应数据之后开始。虽然只有NOAEL可直接用于计算MRSD的算法，但其他数据（暴露量/毒性反应关系、药理学数