药物化学第八章(1).ppt

二、作 用 主要是抗菌消炎 治疗细菌感染性疾病。 抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗剂。 免疫抑制和刺激植物生长的作用。 不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食品工业 将“抗菌素”改为“抗生素” 。 五、细菌的耐药机制 1.使抗生素分解或失去活性 2.使抗菌药物的作用靶点发生改变 3.细胞特性的改变 4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 六、分 类 抗生素按化学结构分为： β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类 其他类 2.基本结构 三部分组成： β-内酰胺环 四氢噻唑环 6-酰基侧链 青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林，即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。 青霉素性状 有机酸（pKa 2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶剂 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制 青霉素稳定性 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 青霉素的问题 即青霉素的缺点： 不耐酸（不能口服） 不耐酶（易引起耐药性） 易发生过敏反应，且交叉过敏 抗菌谱窄。 提高稳定性的方法 C-7位侧链 C-3位取代基 7-ACA 的制备 化学裂解法 –比较复杂，收率低 酶水解法 –难度比较大 头孢氨苄 先锋霉素Ⅳ，头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物 发现 -苯甘氨酸侧链 盘尼西林结构改造的经验 将氨苄西林、阿莫西林的侧链与7-ACA相接 口服的半合成头孢甘氨 发现 -头孢甘氨 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 –易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 发现 - 头孢氨苄 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 –头孢氨苄无C-3的乙酰氧基 作用 对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 –呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 β?内酰胺酶 细菌产生的保护性酶 –使某些β?内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因 耐药的金葡菌 医生的噩梦 β?内酰胺酶抑制剂 针对细菌对β?内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β?内酰胺酶有很强的抑制作用 –也具抗菌活性 二、发现 1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素 1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素 四环素 四环素牙 当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色～灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙”。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及７～８周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。 梅花K事件 2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。 习题 1．青霉素分子结构中最不稳定的部分是（ ）。 A．侧链酰胺 B．β-内酰胺环 C．苄基 D．噻唑环 2．青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（ ）。 A．青霉酸 B．青霉二酸 C．青霉烯酸 D．D-青霉胺和青霉醛 习题 3．耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（ ）。 A．引入吸电子基 B．引入斥电子基 C．引入空间位阻大的基团 D．引入空间位阻小的基团