基于视黄酸受体(RXRα)的小分子药物的发现及其结构学研究-生物化学与分子生物学专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 杨国栋 2015 年 5 月 20 日 非公开学位论文标注说明 (本页表中填写内容须打印) 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级 □限制(≤2 年) □秘密(≤10 年) □机密(≤20 年) 必威体育官网网址期限 年 月 日至 年 月 日 审批表编号 批准日期 年 月 日 南开大学学位评定委员会办公室盖章(有效) 注：限制★2 年(可少于 2 年);秘密★10 年(可少于 10 年);机密★20 年(可少于 20 年) 中文摘 中文摘要 中文摘要 视黄酸受体（RXRα）作为一个有着中心作用的核受体，能够在细胞的不同 发育阶段进行不同程度的表达，对细胞的生长、增殖、分化等诸多生理过程都 起着非常重要的调控作用，并且 RXRα 功能的异常与某些癌症的发生也存在一 定的联系。因此，以 RXRα 为靶标的药物发现已经被公认为是治疗相关疾病的 一个有效的策略。 本论文对基于网络药理学的靶点预测方法得到的中药小分子和白藜芦醇进 行了深入的文献调研和实验验证，结果发现白藜芦醇与 RXRα 之间确实存在着 直接的相互作用关系。白藜芦醇是在葡萄皮中发现的一种天然活性小分子，自 从被研究以来，便是一种当之无愧的“明星”小分子，其陆续被发现了有多种 生物活性，如抗癌性、抗血栓及抗氧化性等，但是至今仍没有关于白藜芦醇与 RXRα 之间存在直接相互作用关系的文献报道。因此本论文的发现在医药开发 和抗癌新型药物设计等方面具有一定的价值。 在本论文中，我们对 RXRα 的 LBD 结构域进行了克隆、表达以及纯化和结 晶，通过质谱分析（MS）和微量热泳动（MST）等分子水平检测以及细胞水平 的功能实验等一系列方法检测到了中药小分子（AL）和白藜芦醇与 RXRα-LBD 的结合数据。通过白藜芦醇与 RXRα-LBD 的晶体浸泡实验对药物的结合特点进 行了结构生物学上的初步分析和研究。在后期实验中，本论文采用 FBDD 方法 对 30 多组共 150 多个小分子片段进行晶体浸泡，并且通过 X 光衍射及其数据 分析得出的结果也在一定程度上支持和拓展了白藜芦醇与 RXRα 在结构学上的 结合特点，这对于发现与设计一些能够缓解和治疗与视黄酸受体（RXRα）相关 疾病的特效药物有着非常重要的意义。 关键词：抗癌；药物发现；视黄酸受体（RXRα）；白藜芦醇；晶体浸泡 I Abst Abstract Abstract Retinoic acid receptors (RXRα) has a central role as a nuclear receptor, plays a very important role in regulation of the cell growth, proliferation, differentiation, and many other physiological process, and there are certain connections between the dysfunctions of RXRα and the carcinogenesis. Therefore, the drug discovery of targeting RXRα has been recognized as an effective strategy for the treatment of RXRs associated diseases. Based on the small molecules of Chinese medicine found by network pharmacology method we cayyied out the literature research and experimental verification, the results found that between resveratrol and retinoic acid receptor does exist direct interaction relations. Resveratrol as a kind of natural small