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HTL-NS 的制备 1 2 3 3 9 3 1 2 3 8 2 3 1 3 7 2 1 3 2 6 1 3 2 2 5 3 2 1 2 4 3 3 3 1 3 2 2 2 1 2 1 1 1 1 1 D C B A 试验编号 3.333 11.000 101.000 167.667 R 383.333 376.333 420.000 442.667 K3 383.000 382.667 319.000 275.000 K2 380.000 387.333 407.333 428.667 K1 479 386 463 319 204 302 462 367 457 平均粒径（nm） 表 9 正交试验表 HTL-NS 的制备 方差来源 自由度 偏差平方和 F比 F值 显著性 A 2 51921.556 2567.578 19.000 * B 2 18164.222 898.241 * C 2 182.889 9.044 D 2 20.222 1.000 误差 2 20.222 表 10 方差分析表 根据直观分析和方差分析表可见，三个因素影响的主次顺序为ABC，其中A、B的影响有显著意义，最佳组合为A2B2C3。 考虑到蒸馏水加入量过大，会影响干燥效率，同时主药：蒸馏水的影响没有显著意义，因此选择A2B2C1为制备HTL-NS的最佳工艺，即主药：辅料为20:3，SDS ：PVPK30 为2:3，主药：蒸馏水为1:20。 HTL-NS 的制备 5.制备工艺的验证 制备工艺： HTL SDS、PVPK30 加入适量蒸馏水，充分搅拌均匀 2000r/min高速探头超声乳化 1000bar压力下高压乳匀10圈 HTL-NS HTL-NS 的制备 按上述工艺制备三批HTL-NS，测定平均粒径及多分散度指数。 表 11 HTL-NS三批验证结果 试验批号 平均粒径(nm) PdI 1 239.9 0.140 2 237.7 0.154 3 241.6 0.118 三批验证结果显示，其平均粒径的范围在200-300nm之间，PdI的平均值为0.137，粒径大小符合标准，且分布均匀，说明该工艺稳定可行，重现性好。 HTL-NS 的制备 1. 表面形态观察 方法： 取HTL-NS加适量蒸馏水稀释后，滴加至锡箔纸上，常温下 放置，待溶剂挥干后，于扫描镜下观察其形态并拍摄照片。 二、HTL-NS 形态学考察 由图可见，按照最佳工艺制备的HTL-NS，纳米在扫描电镜下呈不规则球形，大小均匀。 HTL-NS 的制备 2. 粒径及多分散度的测定 方法： 取HTL-NS适量，加蒸馏水稀释后，放入粒径测定仪中，进行粒径和多分散度的测定。 结果表明， HTL-NS的平均粒径为239.9nm，多分散度指数为0.140。说明按照最佳工艺制备的HTL纳米粒粒径小，粒径分布均匀，范围窄 。 HTL-NS 的固体化研究 HTL-NS为溶液，属于热力学不稳定体系，物理稳定性存在担忧，另服用携带不方便，非常必要将其固体化，以提高稳定性的同时，方便患者使用。研究发现，纳米混悬液固体化后常出现粒径明显变大、粒子发生聚合、储存过程老化等再分散性差问题。因此，固体化再分散后溶液是否还呈纳米状态，是关键的科学技术问题，也是制约药 物纳米发展的瓶颈问题。 HTL-NS 的固体化研究 一、干燥方法的选择 喷雾干燥 真空干燥 冷冻干燥 真空干燥：操作简直，干燥速率快，但呈现严重硬团聚集现象； 喷雾干燥：粒径仍呈纳米状态，但成本较高； 冷冻干燥：操作简单，具有良好的复原性。 考察结果 √ HTL-NS 的固体化研究 二、保护剂的选择 采用冷冻干燥后，虽然粒径仍呈纳米状态，但是固体化前后粒径变化较大，且外观不好。为了改善这一情况，则需要在干燥前加入适量的保护剂。 表 12 保护剂的评价方法及标准 评价指标 操作方法 评价标准 外观 取各处方冻干品，通过肉眼观察和触摸，对冻干品整体形态、色泽、质地等进行评价。 以色泽均匀，表面光洁，无花斑，不塌陷，不皱缩，维持原体积，可整块脱落但不散碎，质地细腻者为佳。 粒径变化差值 按粒径测定方法对固体化前后的粒径进行测定，计算粒径变化差值。 以固体化前后粒径变化值不超过50nm为佳。 再分散性 取各处方冻干品，加入蒸馏水20ml，振摇分散。 能在较少的振摇次数下，很快分散得到均匀的HTL-NS混悬液者为佳。 HTL-NS 的固体化研究 1. 保护剂的考察 按最佳工艺制备HTL-NS，分别