药物化学第九章化学治疗药.ppt

* 第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents 化学治疗：用化学药物抑制或杀灭寄生在人体内的 病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞，以消除或缓解由 它们所致疾病的治疗称为化学治疗（简称,化疗）。 喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类药物及抗菌增效剂 抗真菌药 抗病毒药 第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 一、结构特征 多数为喹啉酸化合物，也称吡酮酸类药物。 二、分类及代表药物 第一代：抗菌谱较窄，仅对G-有作用，抗菌作用不强，且不良反应较多，易产生耐药性。 萘啶酸 第二代：抗菌活性有所增强，抗菌谱也从G-扩大到G+，药代动力学性质得到改善，毒副作用和耐药性下降。 吡哌酸 用于G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。 第三代：一系列氟代喹诺酮类药物，抗菌谱广，不仅对G-有较强的抑菌作用，而且对G+也显示出较强的活性，其药代动力学参数及吸收，分布、代谢状况均佳，是当前最常用合成抗菌药。 诺氟沙星（氟哌酸） 第一个应用于临床的氟喹诺酮类抗菌药。 主要用于胃肠道及泌尿道感染。 氧氟沙星 S体活性强 环丙沙星 临床可用于全身各系统的感染。 抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强。 目前氟喹诺酮类中应用最广泛的品种之一。 三 、作用机制 抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA螺旋酶对细菌的复制、转录、转运和重组起决定性作用。而拓扑异构酶Ⅳ则是在细菌壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键的作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而阻止细菌的复制。 四、毒性 引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 光毒性 药物相互反应。 另有少数药物还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性, 都与其化学结构相关。 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists 磺胺类药物(SN) ：简称磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物，主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀灭细菌。 §1磺胺类药物 一、发现 百浪多息 磺胺(对-氨基苯磺酰胺) Domagk(1895-1964) 启示从代谢产物中寻找新药 第一阶段：从百浪多息开始到1945年以前，研究工作主要着重于磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。 磺胺嘧啶,SD 与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具有抗菌和 收敛作用。 二、发展及分类 从1944年起，青霉素和其它抗生素相继被发现并应用于临床，磺胺药物的发展进入低潮。 磺胺醋酰,SA 第二阶段：自1955年第一个长效磺胺药物问世起，至1959年为磺胺药物又一个兴盛时期，这期间磺胺药物进入长效、高效、速效的发展阶段。 磺胺甲噁唑(新诺明), SMZ 三、作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受阻，影响了细菌的生长繁殖，产生抑菌作用。 Wood-Fields学说 磺胺类药物与PABA的分子大小和电荷分布极其相似，使得在FAH2的生物合成中取代PABA的位置，生成无功能的化合物，妨碍FAH2的生物合成。 人可以从食物中摄取FAH2，微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都很敏感。 代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物产生竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。 §2抗菌增效剂 甲氧苄啶,TMP 抗菌增效剂：与抗菌药配伍后，能增强抗菌疗效的药物。 可逆抑制二氢叶酸还原酶，使FAH2还原为FAH4的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。 第三节 抗结核药物 Tuberculostatics 合成抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇 抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福平 治疗结核病的首选药物之一，特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。 §1合成抗结核药 异烟肼 Isoniazid 又名 雷米封 对氨基水杨酸钠 PAS-Na 曾在临床上被广泛使用，但耐药性和胃肠道反应 较严重，现主要用于耐药性，复发性结核的治疗。 盐酸乙胺丁醇 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆 菌引起的结核病，多与异烟肼、链霉素合用。 §2抗结核抗生素 利福平 又名 甲哌利福霉素 1