药物化学第六章.ppt

选择性COX-2抑制剂 1.COX-2选择性抑制剂的分子基础 COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。 选择性COX-2抑制剂 COX-1 COX-2 2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂 选择性COX-2抑制剂 在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。 选择性COX-2抑制剂 塞利西布Celebrex 塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。 选择性COX-2抑制剂 塞利西布代谢 选择性COX-2抑制剂 塞利西布合成 Celebrex的构效关系 Celebrex的合成 COX-1和COX-2的结构 COX-1和COX-2的结构 二、N-芳基邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸代谢 三、芳基烷酸类 芳基丙酸类 芳基乙酸类 1. 吲哚乙酸衍生物 5-羟色胺 色氨酸 吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。 对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基，其活性无改变；但α位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3 。 1. 吲哚乙酸衍生物 舒林酸 齐多美辛 Sulindac zidometacin 利用电子等排原理，将吲哚环上的—N—换成—CH—得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起