抗肿瘤药药物化学.ppt

抗肿瘤药Antineoplastic Agents 恶性肿瘤的治疗 手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 抗肿瘤药两大障碍 根据化学结构和来源 烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物 向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R 生物烷化剂 定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。 药物 烷化剂分类-化学结构 氮芥类 乙撑亚胺类?? 甲磺酸酯及多元醇类?? 亚硝基脲类 肼类等 一、氮芥类（双β-氯乙胺） 载体部分 烷基化部分 盐酸氮芥 稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解失活 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 用药几分钟后就不再有活性形式 Synthetic route of nitrogen mustards N上电子云密度高，烷化能力 ，毒性 目的：提高选择性，降低毒性 Mechanism —— 芳香氮芥 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1） 3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性 氮甲与DNA中鸟嘌呤交联 泼尼莫司汀 P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物 【合成】 抗瘤谱  用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 –一些病人观察到有膀胱毒性 –与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺酸钠）合用 异环磷酰胺 曲磷胺 二、乙撑亚胺类 Tepa *Thiotepa (替哌) (塞替哌)  抗生素类：丝裂霉素C（P196） 三、甲磺酸酯及卤代多元醇类 *Busulfan (白消安，马利兰) 双功能的烷化剂， 临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇: R=H 脱水卫矛醇双乙酰化物: R=-COCH3 卡莫司汀,卡氮芥 Decomposition of chloroethylnitrosoureas. 洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 盐酸尼莫司汀 : R= 雷莫司汀: R= 第二节 抗代谢药物 定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 设计原理：代谢拮抗 1、对正常代谢物结构稍作改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物。 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成。 一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物 Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶) 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 1965年 合成 稳定性 氟尿嘧啶的前药（降低毒性） 作用机理 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物 抗瘤谱 显效 –绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 （二）胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷 （静脉滴注） 1969年 盐酸吉西他滨 二、嘌呤拮抗物 *6-Mp 次黄嘌呤  磺巯嘌呤钠，溶癌呤 （改善溶解性，提高选择性） 巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物） 叶酸： 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 Folic Acid (叶酸) Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤) 作用机理图 中毒解救-