药物化学第3章.ppt

第四节 第Ⅱ相的生物转化（Phase Ⅱ Biotransformation） 第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 结合反应的分类 一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） 二、硫酸酯化结合 （Sulfate Conjugation） 三、与氨基酸的结合（Conjugation with Amino Acid） 四、谷胱甘肽结合（Glutathione Cojugation） 五、乙酰化结合（Acetylation） 六、甲基化结合（Methylation） 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。 尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸 一、葡萄糖醛酸的结合（Glucuronic Acid Conjugation） 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 含有羟基的药物形成醚型的O-葡糖醛苷酸，如吗啡，氯霉素；含羧酸的药物，可生成酯型葡萄糖苷酸，如吲哚美辛。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富 ，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。 吗啡葡糖醛苷酸 　 氯霉素葡糖醛苷酸 吲哚美辛葡糖醛苷酸 含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。 磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 　 丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷 肝肠循环（Entero-hepatic circulation） ＨＸＲ ＨＸＲ＋ ＨＸＲ 分子量大于300 经胆汁排泄 有些药物在肝内与葡萄糖醛酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道，在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物，又被肠道吸收进入肝脏。 二、硫酸酯化结合（Sulfate Conjugation） 由于机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故药物与硫酸结合不如与葡萄糖醛酸结合那样普遍。 硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 PAPS 沙丁胺醇硫酸酯 　　　　　 异丙肾上腺素硫酸酯 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾体激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。 羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西汀（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性。 非那西汀 （phenacetin） 三、与氨基酸的结合（Conjugation with Amino Acid） 含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 R’ = -CH2COOH 　　　　　 甘氨酸 R’ = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺 RCOOH ATP RCOOH-AMP PPi CoASH AMP RCO-S-CoA RCO-S-CoA RCO-S-CoA R’NH CoASH RCO-NHR’ RCO-NHR’ 乙酰合成酶 N-酰基转移酶 抗组胺药溴苯那敏（brompheniramine）经生物转化的第Ⅰ相反应代谢后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结合物。 四、谷胱甘肽结合（Glutathione Cojugation） 谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。 谷胱甘肽 谷胱甘肽与药物的结合过程： 五、乙酰化结合（Acetylation） 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。 乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetyl CoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的。 六、甲基化结合（