基于可溶胀核结构的差异性释放给药系统的研究-药学专业论文.docxVIP

The Drug Delivery System Based on the Swelling Core Structure for Differential Release of Multiple Drugs A Thesis Submitted to Chongqing University in Partial Fulfillment of the Requirement for the Degree of Master of Science By Shao Pengyu Supervised by Prof. Wang Bochu Major: Pharmacy College of Bioengineering of Chongqing University, Chongqing, China April 2011 中文摘要 中文摘要 重庆大学硕士学位论文 重庆大学硕士学位论文 I I PAGE PAGE IV 摘 要 肿瘤细胞的不完全切除是导致术后肿瘤复发和转移的重要原因，在肿瘤的术 后切除部位使用植入剂进行药物局部化疗，对增加肿瘤治疗效果和防止肿瘤的术 后复发起到重要的作用。由于肿瘤发生机制和作用靶点的多样性，单一的药物因 子不仅无法实现彻底杀死肿瘤细胞的治疗目的，而且在治疗中容易引发多药耐药 性（MDR）。此外，多种药物联合给药策略通过药物之间的相互协同效应和互补效 应，有效的调节了参与肿瘤细胞增生、入侵、转移等阶段中的多种信号传输通道， 对杀灭肿瘤细胞起到积极有效的作用。因此，结合局部化疗策略和多药联合给药 策略的优势，建立以药物载体的复合结构为基础的多药给药系统，通过调控药物 释放路径、装载方式和功能性材料的应用，控制多种药物在肿瘤的术后切除部位 时序性、差异性、持续性释放，对于肿瘤的术后治疗有重要的意义。 基于此，本文构建了一种新型的药物传递系统——具有可溶胀核结构的纳米 纤维多药给药系统。该系统能同时装载罗丹明 B(RhB)和牛血清白蛋白（BSA）两 种分子量不同的模型药物和溶胀控制因子枸橼酸盐（CSC），通过调控两种药物的 释放路径和装载部位的溶胀性能，实现了药物的差异性释放，以期为肿瘤术后的 多药联合治疗提供全新的给药系统选择。 本文的主要研究内容和结果如下： ①本文分别以大分子的 BSA 和小分子的 RhB 作为可溶胀核结构纳米静电纺丝 纤维的模型药物，为了实现对释放液中 BSA 和 RhB 含量的同时测定，首先建立了 双波长分光光度法。BSA 的测定波长为 278nm，参比波长为 500nm，而 RhB 测定 波长为 554nm，无需参比波长。结果：BSA 的平均回收率为 100.14±0.97%，RSD 为 1.99%，标准曲线的相关系数 r 为 0.9993，而 RhB 的平均回收率为 100.50±1.53， RSD 为 0.97%，标准曲线相关系数 r 为 0.9992。 ②制备具有完整核壳结构的纤维是实现药物差异性释放的前提和基础，本文 首先以聚乙烯醇（PVA）和聚（ε-己内酯）（PCL）制备核壳结构的 PVA/PCL 纤维。 以 PVA 水溶液作为水相，PCL 氯仿溶液作为油相，司盘 80 为乳化剂，制备 W/O 型的 PVA/PCL 均匀乳化液。当水相与油相体积比为 1:10 时，采用乳液电纺，制备 的 PVA/PCL 纤维表面光滑，直径分布均匀，纤维的平均直径为 500±35nm，并且 纤维具有完整的核壳结构，纤维核部分平均直径为 420±40nm。 ③纤维核部分的可溶胀性是实现药物差异释放的重要手段，本文采用乳液电 纺，以三种不同溶胀度的 PVA（117-PVA、CST-PVA、217-PVA）为核部分聚合物 制备核部分溶胀度不同的核壳结构 PVA/PCL 纤维，并研究核部分溶胀性对纤维形 态变化的影响。制备的三种 PVA/PCL 纤维表面光滑，平均直径差异性小，RSD 小 于 2%。三种 PVA/PCL 纤维的膜浸没于磷酸盐缓冲溶液中，三种纤维膜都在 8h 达 到最大溶胀度，最大溶胀度分别为 10.07±0.15%、62.4±0.22%、13.2±0.17%，其中 （CST-PVA）/PCL 最高。扫描电子显微镜观测浸没 6d 的三种纤维膜，三种纤维表 面都未出现明显的破损现象和溶蚀现象，纤维原有的三维空间结构未被破坏。浸 没 6d 的三种纤维平均直径都有所增加，其中（CST-PVA）/PCL 增加了 81.8±2.3%。 扫描电子显微镜样品在制样过程中经历干燥处理，致使纤维收缩，为了更准确表 征核部分溶胀性对纤维形态的影响，使用激光共聚焦测定在缓冲溶液中浸没 8h 的 （ CST-PVA ） /PCL 纤维 ， 纤 维 平 均 直 径 增 加 138.2±6.1% ，