药物化学第九章 化学治疗药.pptVIP

化学治疗概念的提出 埃尔利希.P (Paul Ehrlich) －1909年提出化学治疗的概念（砷凡纳明） 磺胺类药物的发现与研究 －化学治疗的里程碑 Magic bullet -能选择性地杀死病原微生物， 而不伤害人体的药物。 化学治疗（Chemotherapy) 用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗） 化学治疗药Chemotherapy Agent) 是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的化学物质。 它包括抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药 抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixic acid）。 科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。 3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。 从化学结构分类 ①萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）; ②噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）; ③吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）; ④喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）. 吡哌酸 Pipemidic Acid 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid）。 稠杂环的命名 性质 酸碱两性 酸性：羧基 碱性：哌嗪 故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小 喹诺酮类药物的作用机制与药效团 抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV， DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。 喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。 临床应用 体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。 主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。 诺氟沙星 Norfloxacin 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸 诺氟沙星的用途 Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广， 对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 Norfloxacin结构改造得到的药物 Norfloxacin的稳定性 Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物。 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochlori