第23章 肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

第10章肾上腺皮质激素类药物 一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）  CRH 促肾上腺皮质激素 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、影响糖代谢，但对水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 一、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应（元件）成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响介质相关蛋白质合成 抗炎 CBG —皮质激素 运载蛋白 S — 激素 GR—受体 HSP—热休克蛋白 GRE—糖皮质激素 反应元件 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 二、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 即对另一种激素的调节起支持作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、免疫、病原体等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 作用机制 (1)抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素 lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减 少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽 (2)抑制细胞因子的产生 促进白细胞的渗出、粘附； 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化； 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 分化； GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 (3)抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 (4)抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 (5)对炎症细胞凋亡的影响 细胞