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第二章 麻醉药 本章内容 麻醉药的作用 麻醉药的分类 一、酯类 二、酰胺类 三、其它类 四、局部麻醉药的构效关系 麻醉药的作用 某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术 无麻醉术前的外科手术 1846 年前的外科手术  为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房半分钟 膀胱取石一分钟 麻醉药的发现  第一次公开麻醉手术 黄昏， C. T. Jackson（杰克逊）和他的朋友们玩纸牌，正当兴头上，天却暗下来了，杰克逊一面打牌，一面给台灯添加酒精，匆忙中把一瓶同样是无色透明的液体——乙醚，当作酒精加进了灯肚。灯点燃后，整个房间弥漫着一股异样的清香。不一会儿，杰克逊和他的牌友们竟都昏昏入睡了，醒来时，已近半夜时分。 1846-10-16，W. T. G.Morton使用乙醚作麻醉剂，由波士顿的著名外科医生华伦主刀，进行一例下颚血管瘤切除手术。 医生的回忆 “谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？ 谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？ 谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”  Morton 的墓志铭  在他之前， 手术始终是死亡的痛苦， ??在他之时， 痛苦得到了防止和避免， ??在他之后， 科学制服了疼痛。 -Henry Jacob Bigelow 麻醉药的手术历史 麻醉药的分类  全身麻醉药(generalanesthetics)?? 吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类） 局部麻醉药(local anesthetics) 　Local Anesthetics  局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物?? 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 局部麻醉药作用机理 ??降低神经细胞兴奋性 不影响静息电位 ??阻断钠离子传导, 发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究 局部麻醉药分类  一、酯类 共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇 盐酸普鲁卡因　  ??Procaine Hydrochloride ??盐酸奴佛卡因 局部麻醉剂 结构与命名  ??4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 ??4-Aminobenzoicacid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride 结构特点  ??构成酯的两部分 发现  从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 对可卡因的结构改造中发现：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最终发现了Procaine。 古柯树叶  1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛 可卡因  俗称“可可精”,学名：苯甲酰甲荃芽子碱 1860年德国化学家尼曼 (Alert Niemann) 从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine 属于中枢神经兴奋剂，其盐类呈白色晶体状，无气味，味略苦而麻，易溶于水和酒精，兴奋作用强 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床 可卡因 对人体有两种作用 能阻断神经传导，产生局部麻醉作用，对眼、鼻、喉恶粘膜神经的效果尤其明显，因此在早期曾被广泛用于眼、鼻、喉等五官的外科手术中作为麻醉剂。 可卡因通过加强人体内化学物质的活性刺激大脑皮层兴奋中枢神经，并继而兴奋延髓和脊髓，表现为情绪高涨、思维活跃、好动、健谈，能较长时间地从事紧张的体力和脑力劳动，甚至胜任繁重的、平时不能承担的工作。尤其危险的是服用可卡因具有一定的攻击性。 可卡因的缺点  具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性 水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药 可卡因的结构剖析  苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性?? 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用?? 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 可卡因的结构简化  简化爱康宁的结构  合成的a-优卡因和b-优卡因，都具有局部麻醉作用 苯甲酸酯类的研究  ??1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 ??启示: Benzocaine(苯佐卡因)和Cocaine在结构上有联系 氨基苯甲酸酯类的研究  ??氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 ??溶解度较小，不能注射； ??若制成盐酸盐又酸