哈、汉民族食管癌抑癌基因DNA异常甲基化及其与预后关系的分析-卫生毒理学专业论文.docxVIP

哈、汉民族食管癌抑癌基因DNA异常甲基化及其与预后关系的分析-卫生毒理学专业论文.docx

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论文独创性说明 本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的 研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致 谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名: 签字日期: 导师签名: 签字日期: 关于论文使用授权的说明 本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定, (选择“同意/不同意”)以下事项: 1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借 阅,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文; 2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊 (光盘版)电子杂志社”用于出版和编入 CNKI《中国知识资源总库》 或其他同类数据库,传播本学位论文的全部或部分内容。 学位论文作者签名: 签字日期: 导师签名: 签字日期: 新疆医科大学硕士学位论文 新疆医科大学硕士学位论文 3 3 前 言 食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,占所有肿瘤的 2%,是世界上最常见 的六大恶性肿瘤之一[1]。食管癌的发生率在世界范围内有着比较明显的地域上的差 别,其病理类型也会随着地理分布的不同而有差异,欧美国家的食管癌的病理类型 主要是腺癌,而包括我国在内的亚洲地区的食管癌的病理类型主要是鳞状细胞癌。 食管癌比较突出的流行病学特征是它有地域分布的差异,在高发地区人群食管癌死 亡率和发病率比低发地区高 500 倍,食管癌的预后很差。虽然医疗水平已经有很大 提高,但是食管癌患者的五年生存率并没有明显提高,还是在 10%左右。中国是世 界上食管癌发病率和死亡率最高的国家,每年全世界新诊断的 40 万食管癌患者中, 有一半发生在中国[2]。从 20 世纪 90 年代以来,我国食管癌发病率和死亡率呈下降趋 势。虽然我国研究者对食管癌的研究取得了显著成绩,但其发生和发展的确切机制 还有待于进一步阐明。而且,在食管癌高发区的发病率和死亡率仍维持在较高水平。 食管癌在不同的族别也有明显的差异,我国曾对一些少数民族食管癌死亡情况进行 统计分析,结果显示,苗族食管癌死亡率最低,而新疆哈萨克族(以下简称为哈族) 的食管癌死亡率最高,后者是前者的 31 倍。新疆新源县居住的各民族中,主要有哈 族、维吾尔族、汉族、回族四个民族,哈族食管癌粗死亡率为 89.82/10 万,维吾尔 族为 13.01/10 万,汉族为 11.36/10 万,回族为 25.60/10 万,哈族明显高于其他民族[3], 食管癌严重威胁着哈族人民的健康。 现代理论认为肿瘤形成从基因的层面上说包含两大机制,即遗传学改变和表观 遗传学改变。遗传学改变主要是基因的 DNA 碱基序列发生变化,如基因突变、杂合 丢失、微卫星不稳定、易位、扩增等[4] ;表观遗传学改变,即肿瘤的形成没有涉及 DNA 碱基序列的变化,只是对 DNA 进行自身的化学修饰,从转录水平来调控 DNA 的功能,影响基因的表达。表观遗传学改变主要包括 DNA 甲基化、基因组印迹、 DNA 胞嘧啶-鸟嘌呤双联体的形成、染色质中组蛋白去乙酞化引起的染色质空间构型 改变等等。表观遗传学异常时 DNA 的序列不会发生改变,但是基因表达却发生了改 变,这种表达是可遗传的。即基因型没有发生改变只是其表型发生了变化,并且这 种变化在发育和细胞增殖过程中能稳定地传代[5,6]。遗传学的改变如基因突变等通常 是不可逆转的,而表观遗传学的改变在一定条件下可以逆转,这种特性为肿瘤的治 疗提供了一个新的机遇。肿瘤癌变过程中比较多见的表观遗传学改变是抑癌基因启 动子区域 CpG 岛发生甲基化。肿瘤细胞的表观遗传学改变不仅为开发治疗性药物提 供了靶位点,而且为肿瘤诊断提供了独特的应用前景[7]。DNA 甲基化标志物既可用 于疾病分类也可用于疾病检测,包括抑癌基因在内的多种表观遗传改变可能是肿瘤 发生发展进程中的一个早期变化,有时甚至可在非肿瘤组织或癌前病变中检测到这 PAGE PAGE 4 种改变。因此研究抑癌基因 DNA 甲基化与食管癌的关系可能对于疾病诊断、危险评 估、预后和监测等方面有重要的意义。 p16基因也叫多肿瘤抑制基因1 (multiple tumor suppresser 1,MTS1 ),该基因定 位在人类第9号染色体的短臂(9p21),是一个重要的抑癌基因,能抑制肿瘤细胞的生 长,并且与很多肿瘤的发生发展都有十分密切的关系。其中食管癌就是与p16基因启 动子区的甲基化紧密相关的一种恶性肿瘤。郭晓青等[8] 采用甲基化特异性PCR (methylation-specific polymerase chain reaction, MSP)方法,曾对

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