(6.2)第六章-解热镇痛药和非甾体抗炎药2.ppt

§2.非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs * 炎症 ??机体对感染的一种防御机制 –主要表现为红肿，疼痛等 抗炎药物的作用 ??治疗胶原组织疾病 –如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。 解热镇痛药 ??除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 –但长期和大量使用有胃肠道反应 简介 ??始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 ??从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展 ? 已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。??? ?非甾体抗炎药按化学结构类型分为： 水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。 一、 吡唑酮类 ????5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine，安痛定)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。 二、3，5-吡唑烷二酮类 ????3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenyl butazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 羟布宗??Oxyphenbutazone??羟基保泰松 结构和化学名 ??4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 ??4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione 发现-氨基比林 ??在Antipyrine分子中引入二甲氨基 –受吗啡结构中有甲氨基的启发 ??解热镇痛作用比Antipyrine优 –但作用稍慢 发现-淘汰氨基比林 ??曾广泛用于临床 –镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 ??Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 –各国相继淘汰 发现-安乃近 ??在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 –主要用于解热 ??毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 ??水溶性大，可以制成注射剂 发现-保泰松 ??1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 ??作用类似氨基比林 ??解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 ??临床上用于类风湿性关节、痛风 ??毒副作用较大 –胃肠道副作用及过敏反应 –对肝脏及血象有不良的影响 发现-羟布宗 ??1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） –具有消炎抗风湿作用 –毒性低，副作用小 理化性质 ??1、酸性 ??2、鉴别 酸性 ??3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 –二羰基增强4-位的氢原子酸性 ??易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 鉴别 ??酸水解后重排，呈芳伯胺反应 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 ??再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀 Phenylbutazone的构效关系 甲芬那酸 Mefenamic Acid 发现 ??采用生物电子等排原理设计 –以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 ??较Salicylic acid类药物并无明显的优点 构效关系 *