慢性乙肝的最佳治疗策略.doc

慢性乙肝取得免疫控制的重要性????　　德国汉诺威Heiner Wedeneyer 教授阐述了慢性乙肝治疗中免疫控制的重要性及临床意义。从慢性乙肝的发病机制来看,乙肝病毒之所以持续感染,主要是机体缺乏有效的免疫控制,如果调动了有效的抗HBV的免疫力,被感染细胞有可能获得持续清除。为达到慢性乙肝治疗的最理想目标——HBsAg血清转换,单纯抑制病毒是不够的,必须同时提高抗HBV的免疫力。????　　慢性乙型肝炎免疫控制的重要性????　　乙肝的自然史表明,乙肝病毒感染的转归取决于机体对HBV的免疫反应。如95% 的成年人自动清除病毒。然而,90%的新生儿将出现慢性感染,其中25%的人将会发展为终末期肝病甚至导致肝癌。????　　急性自限型乙型肝炎病毒感染的清除中,患者体内存在HBV特异性的T细胞反应,包括受MHC-Ⅱ类分子限制的CD4+T细胞和MHC-I类分子限制的CD8+T细胞(CTL)发挥了重要的作用。而在慢性乙型肝炎病人中,T细胞反应微弱或者检测不到, 树突样细胞的功能受损。????　　免疫反应在控制HBV感染中作用的最直接的临床证据是Lau等在2002年进行的一项试验,研究选取了8例HBsAg阳性病人,他们均接受了骨髓移植,骨髓供者为HLA匹配的同胞兄妹,具有HBV的自然免疫力 (HBsAg- / anti- HBs+)。骨髓移植6个月以后停止免疫抑制治疗, 经过一过性ALT升高,8例患者中的6例获得了HBsAg清除。慢性乙肝治疗终点的评价指标????　　慢性乙肝治疗成功的关键是有效的抑制病毒复制和宿主免疫反应能力清除病毒的结果。因此,评价治疗成功的最佳治疗终点是HBsAg血清转换,其次是HBeAg血清转换,再次是HBV DNA抑制。Anna Lok在2006年沪港国际会议上,形象地描述HBsAg血清转换是治疗终点的冠军,HBeAg血清转换是亚军,而单纯的HBV DNA抑制是季军。????　　核苷类似物(NA)只能达到有效的HBV DNA抑制,和少数比例的HBeAg血清转换,HBsAg血清转换率几乎为0%。而以干扰素为基础的治疗,可以产生高比例的HBeAg血清转换,HBsAg血清转换也成为可能。????　　干扰素在免疫控制中的作用????　　干扰素是一种具有调节免疫、抑制增生以及抗病毒特性的细胞因子。多项研究表明,干扰素治疗能够有效地提高HBeAg血清学转换率,降低肝硬化和HCC的发生危险,在干扰素α治疗并获得HBeAg血清学转换的患者中,这种效应尤为显著。????　　有证据表明,聚乙二醇化干扰素α-2a治疗后,HBsAg消失患者的TLR、CD4+和CD8+T细胞活性明显提高;此外,干扰素α还可以激活慢性乙肝的NK细胞,从而控制HBV。聚乙二醇化干扰素治疗能够改善慢性乙型肝炎患者的免疫功能,有助于提高持久应答率和改善患者长期预后。???? 提高HBV免疫应答的方案???? 改善免疫反应可通过以下三个方面:细胞因子治疗(如干扰素α),治疗性疫苗和抗原提呈细胞(APCs)的非特异性激活剂。目前,采用预防接种HBsAg疫苗或免疫复合物、APCs的非特异性激活剂, 具有潜在抗HBV作用,但处于临床前期阶段。细胞因子治疗,如干扰素具有良好的免疫调节作用,可以通过提高HBV特异性T细胞功能、DC功能等多途径控制HBV感染;联用拉米夫定则可以降低拉米夫定耐药率。但干扰素与NA的联合治疗没有证明提高疗效,小规模的尝试性序贯方案提高了疗效,需要进行大样本的临床研究证实。???? Heiner Wedeneyer 教授总结道,宿主免疫反应是控制HBV感染的关键,治疗终点的冠军是 HBsAg 清除,以干扰素为基础的治疗有助于宿主控制慢性乙型肝炎。 慢性乙肝治疗研究的再分析????　　中国香港廖家杰教授回顾了近期慢性乙肝治疗的研究进展。在综合分析的基础上,对比了干扰素与NAs的优缺点,并提出了慢性乙肝的治疗建议。????　　对REVEAL研究的再分析????　　REVEAL研究中,Chen等对数千例慢性乙肝患者随访13年,统计了HCC发病风险与HBV DNA的关系。HBV DNA104 copies/ml的患者,HCC发生率与HBV DNA水平呈正相关,104 copies/ml是HCC风险的关键分水岭,HBV DNA 104 copies/ml的患者与103copies/ml患者的HCC发生率相似,因此抗病毒治疗中取得HBV DNA 104 copies/ml已经足够。????　　对REVEAL研究再分析的另外一个发现是,入选的所有患者中85%(n=3088)是HBeAg阴性,只有15%(n=565)是HBeAg阳性,而作者在分析该研究时将以上患者放在一起进行分析,因此该研究