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国人CYP2D610基因多态性研究-内科学专业论文.docxVIP

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河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师(或指导小组)的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获的研究成果,其知识产权归河北医科大学所有。 河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学 位论文主要漆容裰关的论文,第~署名单位为河北医科大学,试验材 料、原始数据、串掇的专利等知识产权蚜娲河北医科大学所有。否刘, 承担相应的法律责任。 研究生签名:帮疵枷导师签名研 学院领导签名: 沙书年≥胃谚日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导帮指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文孛特别加以标注和致谢等内容外,文孛不包含其稳人已经发表或撰 骂的研究成果,指导教薅对此进行了审定。本论文由本人独立撰写, 文责囱负。 碱生签轹怿翩戳:f 郦年丢月嚆弱 中文摘要国人CYP2D6★10基因多态性研究 中文摘要 国人CYP2D6★10基因多态性研究 摘 要 目的:美托洛尔等吕受体阻滞剂是心血管用药中的一线 药物,临床上存在明显个体差异,同时发现似乎东方人比西 方人对该药反应性更加敏感,这与基因剂量效应有很大关 系。而在药物代谢和反应在个体和种族间的差异中药物代谢 酶发挥了重要作用。主要分布于肝脏的细胞色素P450超家’ 族(cytochrome P450s,CYP)是人体重要的代谢酶之一,其 中细胞色素P4502D6(CYP2D6)是最有多态性的P450氧 化代谢酶系。目前己发现CYP2D6有70多种突变基因,它 的突变类型决定酶代谢活性[1】。CYP2D6的多态性决定了药 物代谢强度的差异,并影响临床用药品种和剂量的选择。 CYP2D6除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化 合物外,还参与20%--30%的临床常用药物的代谢【2,3】,包 括13受体阻滞剂、多种抗心律失常药、抗高血压药、抗抑 郁、抗精神病药、镇痛药、镇咳药等。大部分脂溶性p受 体阻滞剂如美托洛尔、普萘洛尔是由肝脏细胞色素酶 CYP2D6代谢,而水溶性13受体阻滞剂如阿替洛尔和纳多洛 尔则几乎以原药形式由肾脏排泄[301。美托洛尔代谢途径主 要有O一去甲基化、Q一羟基化,其中O一去甲基化部分由 CYP2D6催化,0L一羟基化则完全由CYP2D6介导,生成13, 一羟基美托洛尔。大约口服剂量的70%~80%通过CYP2D6 代谢,CYP2D6酶活性是影响美托洛尔代谢的一个主要因 素。由于个体之间对该药物的有效性,副作用差异较大,在 中文摘要临床应用中存在无法预测其有效性,过度治疗,易导致严重 中文摘要 临床应用中存在无法预测其有效性,过度治疗,易导致严重 副作用等情况,对该药物反应性与CYP2D6多态性关系以 及人群种族间CYP2D6多态性基因突变情况的研究成为必 然。CYP2D6基因的多态性决定酶活性,许多临床试验表明 了基因型在药动学和药效学上具有重要意义,即出现基因剂 量效应。CYP2D6基因的主要突变方式是单个碱基的缺失或 替换引起读码框架移位,或是大片段基因的丢失。基因突变 可以引起酶活性及数量的差异,从而造成人类对药物反应的 显著个体差异。可将人群分为4种表型:超强代谢者 (ultrarapid metabolizer UM)、强代谢者(extensive meabolizer EM)、中强代谢者(intermediate metablolizer IM) 和弱代谢者(poor metabolizer PM)。其中,把携带两个以上 活性等位基因(CYP2D6木1或CYP2D6*2)者称为UM,携 带1个正常有活性等位基因者称EM,携2个导致酶活性降 低的等位基因(CYP2D6*10)者为IM,携带2个无活性等 位基因(CYP2D6木3,CYP2D6木4)或基因缺失(CYP2D6*5) 者为PM。其中CYP2D6木l为野生型。基因突变可引起酶活 性的消失、减弱和增强。人体代谢能力越强,药物在体内滞 留时间越短。CYP2D6表型是用探针药物来判定的,可直观 反映受试者对某些药物在体内代谢速度,但不能检测其基因 型,且有些情况限制采用探针药物,存在价格昂贵、药物不 良反应、伦理道德等问题。目前常采用多聚酶链反应对外周 淋巴细胞的DNA分析进行基因型研究,可直接预测代谢表 型。东方人中,最常见的CYP2D6基因型是CYP2D6牢10, CYP2D6*10与野生型的CYP2D6相比,其中细胞色素酶 CYP2D6外显子1上C188一T的点突变引起蛋白酶第34位 中文摘要Pro(P)变成Ser(S),G4268一C的碱基突变使第486位 中文摘要 Pro(P)变成Ser(S),G4268一C的碱基突变使第486位 Ser(S)变为Thr(T),致使形成活性低且不稳

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