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河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺
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中文摘要国人CYP2D6★10基因多态性研究
中文摘要
国人CYP2D6★10基因多态性研究
摘 要
目的:美托洛尔等吕受体阻滞剂是心血管用药中的一线 药物,临床上存在明显个体差异,同时发现似乎东方人比西 方人对该药反应性更加敏感,这与基因剂量效应有很大关 系。而在药物代谢和反应在个体和种族间的差异中药物代谢 酶发挥了重要作用。主要分布于肝脏的细胞色素P450超家’ 族(cytochrome P450s,CYP)是人体重要的代谢酶之一,其 中细胞色素P4502D6(CYP2D6)是最有多态性的P450氧 化代谢酶系。目前己发现CYP2D6有70多种突变基因,它 的突变类型决定酶代谢活性[1】。CYP2D6的多态性决定了药 物代谢强度的差异,并影响临床用药品种和剂量的选择。 CYP2D6除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化 合物外,还参与20%--30%的临床常用药物的代谢【2,3】,包 括13受体阻滞剂、多种抗心律失常药、抗高血压药、抗抑 郁、抗精神病药、镇痛药、镇咳药等。大部分脂溶性p受 体阻滞剂如美托洛尔、普萘洛尔是由肝脏细胞色素酶 CYP2D6代谢,而水溶性13受体阻滞剂如阿替洛尔和纳多洛 尔则几乎以原药形式由肾脏排泄[301。美托洛尔代谢途径主 要有O一去甲基化、Q一羟基化,其中O一去甲基化部分由 CYP2D6催化,0L一羟基化则完全由CYP2D6介导,生成13, 一羟基美托洛尔。大约口服剂量的70%~80%通过CYP2D6 代谢,CYP2D6酶活性是影响美托洛尔代谢的一个主要因 素。由于个体之间对该药物的有效性,副作用差异较大,在
中文摘要临床应用中存在无法预测其有效性,过度治疗,易导致严重
中文摘要
临床应用中存在无法预测其有效性,过度治疗,易导致严重 副作用等情况,对该药物反应性与CYP2D6多态性关系以 及人群种族间CYP2D6多态性基因突变情况的研究成为必 然。CYP2D6基因的多态性决定酶活性,许多临床试验表明 了基因型在药动学和药效学上具有重要意义,即出现基因剂 量效应。CYP2D6基因的主要突变方式是单个碱基的缺失或 替换引起读码框架移位,或是大片段基因的丢失。基因突变 可以引起酶活性及数量的差异,从而造成人类对药物反应的 显著个体差异。可将人群分为4种表型:超强代谢者 (ultrarapid metabolizer UM)、强代谢者(extensive meabolizer EM)、中强代谢者(intermediate metablolizer IM) 和弱代谢者(poor metabolizer PM)。其中,把携带两个以上
活性等位基因(CYP2D6木1或CYP2D6*2)者称为UM,携
带1个正常有活性等位基因者称EM,携2个导致酶活性降 低的等位基因(CYP2D6*10)者为IM,携带2个无活性等 位基因(CYP2D6木3,CYP2D6木4)或基因缺失(CYP2D6*5) 者为PM。其中CYP2D6木l为野生型。基因突变可引起酶活 性的消失、减弱和增强。人体代谢能力越强,药物在体内滞 留时间越短。CYP2D6表型是用探针药物来判定的,可直观 反映受试者对某些药物在体内代谢速度,但不能检测其基因 型,且有些情况限制采用探针药物,存在价格昂贵、药物不 良反应、伦理道德等问题。目前常采用多聚酶链反应对外周 淋巴细胞的DNA分析进行基因型研究,可直接预测代谢表 型。东方人中,最常见的CYP2D6基因型是CYP2D6牢10, CYP2D6*10与野生型的CYP2D6相比,其中细胞色素酶 CYP2D6外显子1上C188一T的点突变引起蛋白酶第34位
中文摘要Pro(P)变成Ser(S),G4268一C的碱基突变使第486位
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Pro(P)变成Ser(S),G4268一C的碱基突变使第486位 Ser(S)变为Thr(T),致使形成活性低且不稳
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