课件：高综合征.ppt

CD40与CD40L T细胞一旦活化便迅速表达CD40L，与B细胞表面组成性表达的CD40结合，是B细胞进行免疫应答、形成淋巴结生发中心、进行免疫球蛋白类别转换的关键信号 。 主要介导以下几方面功能:①作为协同刺激信号参与对B细胞应答，参与TD-Ag诱发的免疫应答，包括促进B细胞增殖分化，产生抗体和类别转换;②诱导记忆性B细胞形成;③参与B细胞阴性选择和阳性选择。 CD40L基因突变的结果改变了CD40蛋白的晶体结构，使其与CD40结合位点不能有效暴露或增强该区的厌水性，从而不能与CD40分子结合，导致T细胞依赖的抗原再次免疫应答障碍。 - 分 型 根据缺陷分子的不同将HIGM主要分为四种类型： HIGM1 HIGM2 HIGM3 HIGM4 - HIGM1 HIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突变引起的，因为CD40L基因位于X染色体上又称为X-连锁HIGM。 HIGM1患者CD40L基因突变可以发生在整个基因区域的不同部位，但在第5号外显子更为多见。 CD40L基因突变具有高度的异质性，目前已发现100多种CD40L基因突变类型。 - CD40L基因一旦发生突变， 可使T细胞表面CD40L表达降低， 或导致CD40L不能与CD40分子结合， 或影响了CD40分子三聚体的形成，从而使T细胞表面不表达CD40L。 - CD40L不能作用于CD40分子，使B细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换障碍。 B细胞表面仅表达IgM、IgD ，B细胞分化停留在IgM阶段，不能进一步分化成为可合成其他免疫球蛋白的浆细胞。 若取出患者的B细胞在体外培养，以抗CD40抗体与淋巴因子刺激，则可生成正常免疫球蛋白，从而证实患者主要存在T细胞内在缺陷。 - B细胞 Th细胞 独特型 转换 CD40 CD40L TCR MHC-Ag 细胞因子 IgM Ig G Ig A Ig E IL-2 IFN-γ 感染 细胞外病原菌 细胞内病原菌 T-B细胞相互作用 HIGM2 由CD40活化的RNA编辑酶－胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)基因(位于常染色体12p13)突变所引起。 由于AID的脱氨基作用最终可导致DNA损伤和双链破坏,而DNA双链破坏系免疫球蛋白发生类别转换和体细胞高频突变共有的中间过程,故AID缺陷可导致免疫球蛋白类别转换障碍。 - HIGM3 由CD40基因(位于常染色体20q12-13.2)突变所引起。该突变使B细胞表面CD40分子表达降低，因此与CD40L缺陷一样可导致免疫球蛋白类别转换障碍。 B细胞内在缺陷同样导致免疫球蛋白类别转换障碍记忆细胞产生障碍和体细胞高频突 变缺陷。 与HIGM2相比，HIGM1与HIGM3 在免疫学特征、临床表现方面更为相似，且不易鉴别。 - HIGM4 发病机制目前尚不清楚 HIGM4患者的胞苷脱氨酶基因和胞苷脱氨酶诱导的DNA双链破坏均正常,并且体细胞高频突变也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA转葡糖基酶异常。 故认为引起HIGM4的异常发生在AID作用于DNA并使其双链破坏之后 推测可能与DNA修复过程中的免疫球蛋白类别转换特异性因子选择性缺陷，或已发生类别转换的B细胞存活障碍有关。 - 其他类型HIGM的发病机制 NF-κB必需调节分子（NEMO）基因突变 NEMO基因突变可导致CD40与CD40L相互作用所介导的NF-κB抑制蛋白I-κB不能降解，NF-κB不能活化和转位，因此B细胞不能发生免疫球蛋白类别转换。 尿嘧啶DNA转葡糖基酶(UNG)缺陷 UNG是一种碱基切割修复酶,其缺陷也可以引起常染色体遗传性HIGM。 由于UNG参与了AID作用下DNA双链的破坏,从而影响到了免疫球蛋白类别转换。 - 临床表现 患者在生后第1年即出现反复细菌和机会性感染，卡氏肺孢子虫肺炎比较常见。 隐孢子虫感染可以导致严重胆管疾病和肝癌。 部分患者可能因出现慢性重症腹泻而需要予胃肠外营养。 部分不典型的病例可能在第2或第3个10年才出现反复感染、贫血或肝炎。 - 机会性感染：正常情况下无害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。 通常发生于机体免疫功能低下或长期应用广谱抗生素致肠道菌群紊乱时。 - 机会性感染常见病原体 细菌：革兰阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、 铜绿假单胞菌、变形杆菌、非结核分枝杆菌、 革兰阳性葡萄球菌等。 病毒：水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱 疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人类疱疹 病毒6、7、8型等。 真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌属、隐球菌