3第3章-药物效应动力学.pptVIP

药物作用的靶点 1.受体 2.酶 3.离子通道 4.DNA、RNA、细胞代谢 5.免疫系统 6.其他 第二节 药物作用的靶点 * 一、受体与配体 受体(receptor)是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 配体(ligand)是与受体特异性结合的生物活性物质；内源性活性物质和外源性活性物质。 药物受体 （receptor） * 受体的特性 灵敏性 饱和性 多样性 竞争性 特异性 可逆性 亲和性 * （一）G 蛋 白 耦 联 受 体 G protein coupled receptor (GPCR) 受 体 类 型 生物胺、激素、多肽激素…… * * δ γ α α β ACh ACh Na+ K+ Na+ K+ N受体 (二)配体门控离子通道受体 Ligand-gated ion channel receptor * 酪氨酸激酶 S S S S S S （三）酶活性受体 酪氨酸激酶受体 Receptor Tyrosine Kinase (RTKs) Insulin 酪氨酸残基 磷酸化 α α β β * AA BB AB DD CC Ligands bb ab aa Receptors Platelet-derived growth factor?system Tyrosine kinase domain * BB Receptor β + BB BB * 野生型（Wild type） 突变型（mutant） VS * Wt Mutant Wt Mutant * Wt Mutant * 受体 DNA mRNA 转录 翻译 蛋白 甾体激素 （四）细胞内受体-转录因子 Transcription factor * 第二信使(second messenger) cAMP cGMP DAG/IP3 Ca2+ Others… PIP2: 二磷酸磷脂酰肌醇; IP3: 1，4，5-三磷酸肌醇; DAG: 二酰基甘油 * 受体占领学说 1.内在活性（intrinsic activity）反应效能，以α表示， α=1 α=0 无内在活性 0α1 2.亲和力（ Affinity ） 与受体结合的能力 * 激动剂（agonist） 既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。 内在活性（α=1）。 激动剂与拮抗剂 * 部分激动剂 (partial agonist) : 有较强的亲和力，但内在活性不强（0α1）,即表现部分阻断作用。 反向激动剂（inverse agonist） : 配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态转变，引起与激动剂相反的效应。 * 拮抗剂(antagonist) 有较强的亲和力，而无内在活性(α= 0)的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。 根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为： 竞争性拮抗药(competitive antagonists) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists) * 0 E（%） －100 100 激动药 部分激动药 拮抗药 反向激动药 * X、Y、Z三药的内在活性（Emax）相等与受体的亲和力不等，XYZ 50 logC 100 E(%) x y z KDx KDy KDz 10-3 10-2 10-1 C KD: 引起最大效应一半时的药物剂量，表示药物与受体的亲和力。 * 50 logC E(%) pD2 c b a a、b、c三药与受体的亲和力相等， 内在活性不等 abc * 竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线） E logC A logC E B * 三、受体的调节 向上调节 up-regulation 受体数量↑反应性↑ （增敏hypersensitization ） 受体数量↓反应性↓ （脱敏desensitization ） 向下调节 Down-regulatio