课件：第九章神经系统变性疾病.ppt

* 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。传统概念认为AD是老年期最常见的痴呆类型，约占老年期痴呆的50%~70%。随着对AD认识的不断深入，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段，此阶段可有AD病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状。 * 【流行病学】 流行病学调查显示，65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%~8%，我国约为3%~7%，女性高于男性。依此推算，我国目前约有AD患者400~800万。随着年龄的增长，AD患病率逐渐上升，至85岁以后，每三至四位老年人中就有一名罹患AD。 AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素等。 * AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于14号染色体的早老素1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群。 * AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于14号染色体的早老素1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群。 * AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于14号染色体的早老素1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群。 * 有关AD的发病机制，现有多种假说，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布假说（the amyloid cascade hypothesis）。该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该假说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。另一重要的假说为tau蛋白假说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。 * 近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。 * 组织病理学上的典型改变为神经炎性斑（嗜银神经轴索突起包绕β淀粉样变性而形成）、神经原纤维缠结（由过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成）、神经元缺失和胶质增生（图9-2） * 图9-2 阿尔茨海默病脑内病理表现 NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结 1. 神经炎性斑（neuritic plaques，NP） 在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。自20世纪70年代以来，相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mirra等1991年提出的半定量诊断标准，用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。 2. 神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT） 大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多