课件：达托霉素介绍.pptx

达托霉素介绍 达托霉素 属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。 20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 2007 年在中国开发和销售 目前尚未批准系统用药。 玫瑰孢链霉菌+正癸酸 适应症进展 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。 在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂的存在而降低其疗效)。 对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。 药理作用 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中; 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用; 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,导致细菌死亡。 虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。 达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。 由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。 对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。 从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 膜电位迅速去极化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成细胞快速死亡 抗菌活性 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌 体内活性: 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 注意： MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。 从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 用 法 规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费） 用法： 0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟） 0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟） 剂量： * 超过28天安全性数据有限 * * 如可能，应在血液透析后再给予本品 说明书适应症 正常剂量（＞30ml/min） 肾功能不全（＜30ml/min，包括血液透析和CAPD）* * 复杂性皮肤感染 4mg/kg·24h 7-14天 4mg/kg·48h 金黄色葡萄球菌菌血症及伴发的右侧感染性心内膜炎 6mg/kg·24h 2-6周* 6mg/kg·48h 例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。 6×90=540mg 实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min） 说明书 肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南） 不良反应 罕见 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原