课件：单抗在人体内的应用.ppt

单克隆抗体在人体内的应用 主要内容 历史回顾及现状 肿瘤治疗 免疫系统相关疾病的治疗 在人体内的应用 器官移植 其它 我国单克隆抗体药物的研究 单抗药物的历史回顾及现状 抗体被用于治疗可追溯到19世纪90年代的血清治疗，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。但目前随着纯化技术的改进和人血清来源制品的使用，多克隆抗体仍用于一些疾病的治疗和预防，但以仅限于很小的范围。 单抗在人体内治疗上的应用发展缓慢，主要原因是：１、鼠源性单抗应用于人类有较强的免疫原性，诱发产生人抗小鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)反应； ２、鼠单抗通常不能有效地激活人体的生物效应功能，如补体依赖的细胞毒（ＣＤＣ）及抗体依赖的细胞毒（ＡＤＣＣ）作用。 单抗药物的历史回顾及现状 单抗药物的历史回顾及现状 减少或避免HAMA反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源性抗体。 　鼠单抗人源化（嵌合抗体，改型抗体，镶面抗体）、抗体库技术及转基因小鼠技术成为人源化和人源性抗体制备的三大主要技术，在治疗性抗体的研制中起到关键作用。 表1　FDA批准上市的治疗性人源化抗体 抗体名称(制造商) 抗体种类 靶向抗原 适应证 批准日期/年 ReoPro(Centocor) 人鼠嵌合抗体 GPllb/IIla 心肌缺血，经皮穿刺冠脉成形术 １９９４ Rituxan(IDEC) 人鼠嵌合抗体 CD20 恶性淋巴瘤 １９９７ Simulect(Novartis) 人鼠嵌合抗体 CD25 移植排斥反应 １９９８ Remicade(Centocor) 人鼠嵌合抗体 TNT一a 炎症性肠病、类风湿性关节炎 １９９８，１９９９ zenapax(PnL) 人源化抗体 CD25 移植排斥反应 １９９７ Herceptin(Genentech) 人源化抗体 HER一2 乳腺癌 １９９８ Synagis(Med Immune) 人源化抗体 RSvF蛋白 呼吸道合胞病毒感染 １９９８ Mrlotarg(wyeth一Ayerst) 人源化抗体一肿瘤抗生素偶联物 CD33 复发性急性位样白血病 ２０００ Campath(Millennium and ILEXpartners ) 人源化抗体 CD52 慢性淋巴细胞白血病 ２００１ xolair(genentech) 人源化抗体 IgE 哮喘 ２００３ 一、肿瘤治疗 已上市的单抗 ①Herceptin(trastuzumab，曲妥珠单抗 )由Genentech公司生产，商品名为赫赛汀。 人源化IgG1单抗，其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2(HER一2)。 1998年9月被FDA批准上市，用于转移性乳腺癌的治疗，与化疗药物paclitaxel联合作为一线治疗，单药作为二线和三线治疗。另据Bucbler等报道，Herceptin还可用于胰腺癌的治疗， 体内外试验已证明，Herceptin对与高表达HER一2抗原的胰腺癌细胞有抑制生长作用。 已上市的单抗 ②Rituxan(Rituximab,Mabthera，利妥昔单抗 )，Genentech公司生产,商品名为美罗华。 IgG1人-鼠嵌合抗体，靶向抗原为CD20 。 是1997年第一个被美国FDA批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体，最初被用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤， 总有效率达60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。 是抗癌市场上取得商业化成功的第一只单抗产品。 已上市的单抗 ③Campath(alemtuzumab)由Millennium 和 ILEX Partners公司生产，是一个由大鼠抗CD52抗体Campath一Ig经CDR移植改造成的人源化抗体，靶向抗原是在大多数正常和恶性成熟淋巴细胞膜表面高表达的CD52抗原。 2001年5月7日美国FDA正式批准其上市，用于传统治疗无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。 同年7月12日又获得欧洲医药产品评价机构（EMEA）批准在欧洲上市，是第1个用