抗血管生成的昨天,今天,明天.ppt

* VEGF高表达患者死亡风险升高—亚裔胃癌患者中更为明显 分析人群 HR（95%CI） Z值（P值） 总体人群 2.13 （1.71-2.65） 6.82（P0.00001） 非亚裔人群 1.78 （0.90-3.51） 1.67 （P=0.09） 亚裔人群 2.18 （1.74-2.75） 6.67（P0.00001) Liu L,et al. Asian Pac J?Cancer?Prev.?2012;13(7):3089-97. VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者高1倍多 * 胃癌组织VEGFR-2表达高，且与患者生存密切相关 VEGFR-2在胃癌中 广泛表达1 VEGFR-2表达与 患者生存期密切相关2 1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104. 血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的临床研究 研究 治疗组 N ORR(%) PFS(m) OS(m) AVAGAST FP+BV III期 774 一线 46.0 0.032 6.7 0.0037 12.1 0.1 FP+安慰剂 37.4 5.3 10.1 REGARD Ramucirumab III期 335 二线 3.4 2.1 0.0001 5.2 0.0473 安慰剂 2.6 1.3 3.8 RAINBOW 紫衫醇± ramucirumab III期 665 二线 28 0.0001 4.4 0.0001 9.63 0.0169 紫衫醇±安慰剂 16 2.86 7.36 阿帕替尼 阿帕替尼, 850 mg, qd III期 270 二线后 2.8 0.0001 2.8 0.0001 7.0 0.0156 安慰剂 0.0 1.9 5.0 ECOG 5203 多西他赛+顺铂+索拉非尼 II期 44 一线 41.0 5.8 13.6 Bang 舒尼替尼,50 mg, qd II期 78 二线 2.6 2.3 6.8 AIO 舒尼替尼,50 mg, qd II期 52 二线 3.9 1.3 5.8 Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation 小 结 抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩 东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合 主要内容 经历 · 昨天 把握 · 今天 展望 · 明天 统一临床前和临床研究结果 自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因，从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的。而上述反应在癌症患者体内却不会发生。 为了模拟临床癌症，必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型。 基础研究 小鼠模型中的癌组织生长速度快 小鼠模型往往在发病之初就开始接受抗血管新生治疗 实验室是通过测量小鼠癌组织大小来评估疗效 临床实践 患者癌组织生长相对缓慢 患者在发生癌转移之后才接受治疗 临床上则是观察患者存活率 疗程是关键 短期治疗？ 抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织血管，一旦停药，这类血管重新生长 长期治疗？ 昂贵的治疗费用将成为推广抗血管生成药物的一大阻碍 探索作用机理 生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。 尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物无法预测预后 抗药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性 临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对VEGF抑制剂无反应。 其他药理作用机制 抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确 抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机理尚不明确 总 结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 以VEGFR2为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效，尤其在胃癌当中 未来的发展可能来自新的治疗策略 寻找预测性生物标志物，识别更可能从抗血管生成药物