课件：人类疾病的生化和分子遗传学剖析.ppt

* 代谢途径 * 发病机理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。 * 临床表现：1、高尿酸血症和高 尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大 脑瘫痪4、舞蹈样动作， 自残行为 家族性高胆固醇血症（FH） 遗传方式：常染色体显性遗传病， 发病率：1/500 临床特点：血清胆固醇增高（300 ~600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤） 发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷 * 1、胆固醇调节 正常人—— LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→ LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程： 1） HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓ 2）胆固醇酯化和储存增加 3） LDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少 * 患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少 * 2、LDL受体 ◎基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子， mRNA 5.3kb ◎对基因的分析表明： 配体结合区，由5个Exon编码（2~6个外显子） EGF前体同源区，由8个Exon编码。 糖基化部分，由1个Exon编码。 跨膜区，由第16个Exon和17Exon的部分编码。 胞浆内的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部 分编码。 ◎LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。 ? * LDL受体结构 * 3、LDL受体的突变 在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。 多数突变为受体基因不同等位基因杂合子---既复合杂合子。 * LDL受体基因突变可分为5个功能类型： 1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白； 2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO； 3、突变编码的受体可以到达C的表面，但不能与正常地结合配体； 4、突变编码的受体可以到达C的表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。 5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并内在化LDL。但不能释放内含体中的受体，和回到C的表面。 基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊断已成为可能。 * * G-6-PD 朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。 后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。 从此建立了药物遗传学 这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷 * G6PD 基因：定位于X染色体，全长19kb， 含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。 * 药物+Hb H2O2 GSSG +NADPH GSH +NADP G6PD GSH px GR 6-磷酸葡萄糖酸 6-磷酸葡萄糖 突变类型 外显子 突变位置 突变类型 Aa位置 Aa替代 5 376 A→G 126　 天冬酰氨 天冬氨酸 4 202 G→A 　 68 缬氨酸 蛋氨酸