基于分子的相似性的药物设计 (1).ppt

2.11 基于分子的相似性的药物设计 1、分子相似性与多样性追求目标 2、分子相似性的不同层次 3、相似性比较基本方法： 4、相似性原理的主要内容 5、同系物变换（同系律）： 疏水性影响 例： 例： 立体性影响： 乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶 例： 例： 例：亚烷基链的奇、偶变化 例： 甲基取代氢原子的特殊性 1）氢键的消失 2）酰胺上甲基取代氢原子对分子构象的影响 3）芳环上甲基取代氢原子后的影响 改变代谢方式 烷基链的支化 偕二甲基的支化方式： 6、不饱和键 例： 例： 不饱和键的导入使化学性质发生变化 7、关环和开环 例： 关环操作有时会引起活性质的变化 开环 常见于天然产物的结构简化和修饰，并可用于确定药效团。 例： 可视作吗啡的开环opioid类药物 青藤碱的开环衍生物 稠环化 缩环 对青藤碱的另一种关环、开环方法 8、等排变换 氢化物规则 Erlenmeyer的电子等排概念 元素原子、离子、分子的外围电子总数相同时，即成为电子等排体。 如周期表同一族的原子C、Si；N、P等等；卤素与CN－或SCN－；环系中的－S－与－CH＝CH－，噻吩与呋喃、苯等等。 生物电子等排 是非经典的电子等排概念。 当分子或基团的外层电子相似、或者电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是电子等排体。 它们的物理或化学性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用时产生大致相似或相关的生物效应。 生物电子等排的变换可能使药效强度发生变化，也可引起作用的翻转，此外对药代动力学性质产生重要影响。 一价电子 H 与F原子的变换 例：萘并二氮卓类化合物的等排操作 例：奥美拉唑类的等排操作 羟基-氨基-巯基的变换 例：噻唑烷酮类化合物的等排操作 羟基与甲磺酰胺基变换 羟基与羟甲基的变换 羧基的等排体 羧基的作用： 与受体部位的正电荷成盐桥键； 氢键作用。 主要等排体： 磺酰胺基、四氮唑、羟肟酸、硼酸等 例：肽模拟物中羧基的操作 例：缩胆囊素-B受体拮抗剂中羧基的操作 例：γ-氨基丁酸中羧基的等排操作 ***双环类GABA等排体 羧基与羟肟酸的等排 羟肟酸是二价金属的强螯合剂（导致许多含金属酶系螯合后失活），因而在研制时要合理利用，提高其选择性很关键。 羧基与硼酸的等排 硼酸变换常见于肽模拟物的合成。 末端酰胺的等排 官能团的反向变换 酯的等排体 代谢不稳定性的特点，常用5元或六元杂环取代。 例： 卤素的电子等排 卤素与-CN和-CF3 硫脲的电子等排体 二价基团的等排 双键二价基团： C=C, C=N, C=O, C=S 两个单键二价基团： -C-, -O-, -NH-, -S- 双键二价基团的等排 两个单键的二价基团的等排 三价电子等排体 -C=, -N= 例： 例： 例： 四价电子等排体 例： 例： 环与非环 雌激素激动剂 肟醚类亚胺与苯环的变换 肟醚类亚胺的变换类型 肟醚类的反向变换 等排变换的操作决策-Topliss决策树 基团的电性及疏水效应 常见基团的疏水性及电性：+π效应：正的疏水效应；+σ效应：吸电子效应。 芳环4-H变成4-Cl后：活性增强 将芳环4-H变成4-Cl后活性减弱： 将芳环4-H变成4-Cl后活性保持： Topliss决策的局限 适用于合成速度慢而活性评价快的复杂化合物的设计 可以灵活运用，进行批量合成而不必遵循一个合成、一次评价的教条。 9、拼凑方法（挛药） 将两个药物的药效团的基本结构拼合到一个分子中，设计新药的一种重要方法 同挛药物：两个药效团相同 异挛药物：两个药效团不同，本来作用于不同的受体。期望兼具两种药物的药理，取长补短，协同完成治疗过程。 同挛药物-药效团重复 双青藤碱： 异挛药物-药效团拼凑 双重作用药物很难实现 1）对特定受体而言，一个可识别，接上另一个则不可识别。 2）原两种药物的有效剂量不可能相同，导致副作用的发生。 例： 烟酸肌醇： 拼凑原理的理性应用 对两种药物的作用方式（靶标）清晰的认识； 对药效团的截取、嫁接的位置进行热力学分析； 对拼凑的化学可行性进行分析； 对拼凑后物质的制造成本、药效突破的可能性进行分析。 9、 肽模拟物 1）、肽的生理作用 两个概念： 寡肽：分子量段一般在1000--180之间,也称作小肽, 低聚肽, 一般由2--10个氨基酸组成. 多肽： 10~50个氨基酸组成的肽称为多肽。 肽的多功能性。 2）、寡肽直接作为药物的缺陷 分子量大，熔点过高，溶解度差，柔性分子。 胃肠道吸收差 生物利用度低 代谢不稳定性 免疫原性 不良反应严重（其多功能性所决定的） 3）、肽模拟的一般目标 改变物理化学性质，调整药代动力学性质。 保持产生希望活性的构象，消除不希望的性质，提高对特定靶标的亲和力和选择性