人体生物利用度与生物等效性研究的设计(精).ppt

人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价 北京协和医院临床药理中心 胡 蓓 FDA关于生物等效的规定 FDA Guidance “For two orally administered drug products to be bioequivalent, the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product (see 21 CFR 320.1(e) and 320.23(b))” SFDA关于生物等效的规定 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 生物等效性研究的讨论 1 关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物） 生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围） 案例介绍 Drug X 的生物等效性研究 Drug X 生物等效性研究 目的：对国产Drug X 片剂与进口片剂的生物等效性进行研究，并且评价单剂口服40mg Drug X 的安全性和耐受性。 研究设计：开放、随机、交叉的设计方案 。 给药：受试者被随机分为两组，每组15人。每一周期每组受试者接受试验制剂 （20mg?2片） 或参比制剂（40mg?1片），第二周期时交换另一种给药方法。 Drug X 生物等效性研究 Drug X 生物等效性研究 Drug X 生物等效性研究 分别对试验制剂与参比制剂的Drug X 的AUC0-t、AUC0-∞及Tmax进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax进行的等效性检验显示这两种制剂生物不等效 。 Drug X Cmax的变异高达49.9%,如仅用Cmax作为等效性的判断指标，预计研究至少需要超过100-200例的受试者。 Drug X 4个临床药代及药效学研究 健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究 健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学特征研究 健康志愿者（10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X的稳态药代动力学和药效学影响的研究 健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学研究 研究 1 药代动力学结果：晚间给药平均峰浓度比早间给药的低30.6%。 药效学结果：CI-981的药理学活性不受给药时间的影响，对脂质的影响相似。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降的LDL-C分别为47.2%和48.2%。 研究 2 药代动力学结果：晚餐时服用Drug X 平均Cmax降低24.6%。 药效学结果：晚餐时或晚餐后服用Drug X 并不影响Drug X 的药理学活性，2周给药期后，两种处理组的 LDL－C降低分别为37.1%和36.3%。 研究 3 药代动力学结果：合并用药时Drug X 平均Cmax降低35.0% 药效学结果： Drug X 与抗酸药合并用药并不改变血浆脂类水平的药效，单独用药和合并用药的LDL-C降低幅度分别为38.3%和37.1% 。 研究 4 药代动力学结果：晚餐时比晚餐后口服10mg Drug X平均Cmax降低26.7%。 药效学结果：晚餐时和晚餐后服用Drug X对其药理学活性并无影响。晚餐时和晚餐后服药的LDL-C降低幅度分别为40.0%和39.1% 。 案例分析小结 研究结果表明：当给药后血浆Drug X Cmax差异在25－35％时，其疗效指标“血浆LDL-C水平的降低”的差异在2.5％以下，说明Drug X Cmax相对生物利用度低对疗效产生的影响很小，不具有临床意义。 案例分析小结 本药Cmax的变异（Within subject）远远大于AUC的变异，如要求Cmax与AUC的等效性判断标准相同，将导致受试者数目的大大增加，但过多增加受试者数目会涉及到的伦理问题。 根据FDA有关高变异性药物等效性评价的讨论，本研究Drug X 的Cmax变异系数为49.9%，其等效性可接受范围在0.62-1.60之间（Scaling ABE approach），本研究的Cmax的F值为 78.07（63.34-96.22），在此范围 。 根据已进行的药代动力学-药效学关系的研究