课件：神经形态发育等.ppt

TrkA mRNA水平的降低可能与在老年性痴呆(AD)患者脑中发现的神经元退行性变相关。应用神经因子以阻止中枢神经退行性变，是20世纪90年代以来广泛关注的课题。NGF较多地应用于减少AD胆碱能神经元丢失。在成年CNS中，基底前脑神经元主要依赖NGF以维持其形态、功能和存活。在AD病人，基底前脑神经元为易损神经元，其损伤与认知功能缺陷有关。NGF可以改善有记忆缺损的衰老大鼠的认知行为，提示NGF能够恢复受损胆碱能神经元功能。 由于BDNF在CNS中广泛分布，因此有人推测，BDNF对AD胆碱能神经元除有营养作用外，对AD中受累的其他神经元也有促进存活和改善功能的作用。 20世纪后期，研究者对BDNF在帕金森病(PD)中的营养作用进行了观察，发现BDNF可增加中脑腹侧多巴胺能神经元存活。BDNF可以作为一种中枢神经的保护性药物，用于治疗中枢神经退行性疾病。 尽管神经因子在中枢神经退行性疾病发病机制中的作用仍未明了，但应用神经因子通过间接或直接体内基因治疗方法阻止或减少中枢神经退行性疾病中神经元的萎缩和死亡，是一个积极可行的具有很大潜力的治疗策略。 生、长、老、死是生命的自然发展规律。 大脑的神经细胞在降生时即是已分化细胞，不再进行分裂、繁殖。降生后，人脑细胞与人的寿命同时起步、同时终止，细胞的数量只减无增，易受内、外环境各种有害因素，如自由基、有害代谢产物及兴奋性氨基酸毒性的不断积累而造成损伤。 此外，脑结构和功能都较其它脏器复杂，随着年龄的增长，细胞各种信息的传递和交流难免出错，导致失误；脑血流、氧化和能量代谢降低，突触传递的信息量也相应减少，活动能力低下，导致神经细胞退变和功能障碍。当机体在各种代偿和防御功能下降时，这些潜在的老化现象也随之出现。 三、脑的老化 神经系统随着年龄的增长而发生老化。有实验报道：正常人脑的重量从30～40岁期间就开始出现降低，到70岁时平均降低5％～10％，到80岁时平均降低16％～18％。在机体机能状态良好的老人，脑的体积萎缩在10％~15％之间。脑沟的增宽与脑室的扩大是脑灰质和白质萎缩的形态学表现。核磁共振成像检查显示，60岁以上的正常男性大脑的总体积较35岁或更年轻一些的男性减少10％。更多的研究资料表明，老年人脑体积的萎缩以白质更为明显。 脑老化的组织学表现为神经细胞内的线粒体减少、Nissl体消失。颗粒空泡形成以及胶质细胞增生等，同时伴有脂褐素的沉积。这种沉积在老年的大脑皮质和海马部位最为明显，并且部分老年性痴呆患者还伴有神经细胞数量的减少。上述改变在不同脑区反应并不一致，即使同一脑区，退变的程度也有差异。例如，蓝斑的退化可能较黑质为迟。 生理性脑老化发生机制的一些有意义的线索。 1.与细胞间信号交流功能的改变密切相关 最引人注目的是Ca2+与老化的关系。当神经细胞内Ca2+浓度长期过度增加时，可以引起细胞内骨架的破坏、神经元轴突退化，最后导致细胞死亡。Ca2+ 在细胞内浓度的增高可能受兴奋性氨基酸和生长因子的影响。 其次为超氧阴离子自由基、羟自由基以及过氧化氢都成为呼吸与能量代谢的必然产物，如不及时清除，可改变细胞的生理状态及受体的分布，从而影响各种酶的结构致使酶失活，并与蛋白质、核酸及脂质交联，破坏质膜的正常结构，进而导致老化的发生。 2.与先老化样蛋白有关 1995年发现了两种先老化样蛋白，分别被命名为Ps I 和 Ps2Ⅱ，由基因调控。如这两种基因发生突变，则会引起淀粉样蛋白的产生，其与老年斑的形成密切相关。 3.与神经递质的改变有关 原位分子杂交和放射自显影技术表明，老化过程中内源性神经活性物质在合成、转运、释放及降解等方面的改变，打破了内环境相对的稳定平衡。 最典型实例是纹状体内多巴胺受体D2的基因表达随年龄增长而明显减少，伴有神经元数量减少。再如谷氨酸的数量与摄入均减少，两种谷氨酸受体—NMDA受体和AMPA受体的数量也减少了20％～50％。还有人认为老化可能与胆碱能神经元数量的减少有关，在老化过程中，基底核内胆碱能神经元数量在人和动物都有不同程度的降低，分别为40％和10％～20％。 4.与神经肽的改变有关 目前认为生长抑素、P物质、脑啡肽等神经肽在老年脑中有所减少。但降低的意义还有待进一步研究。 5.与即刻反应蛋白有关 最近还发现即刻反应蛋白（IE）FOs、JuN等与老年性痴呆的发生密切相关。某些神经递质和生长抑素可以加速IE的出现以促进神经元活性的增强，保证正常有效活动，有利于神经细胞的存活，并延缓老化。但当脑发生老化时，由于神经递质的大量减少，结果造成