课件：人类疾病的动物模型及应用.ppt

二. 免疫缺陷动物分类 1、先天性免疫缺陷动物： a. T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠，裸大鼠 b. B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠 c. NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠 d. 联合免疫缺陷动物：SCID小鼠等 2、获得性免疫缺陷动物： 猴、小鼠、猫等AIDS模型 研究历史： 1、1962年Grist：无毛小鼠，基因符号“nu” 2、1966年Flanagan：第11对染色体上等位基因突变 3、1968年Pantelouris:组织形态学研究 4、1969年Rygaard:世界上首次人癌裸鼠移植成功 一、裸小鼠(nude mouse) 主要特征 1. 无毛（hairless)、裸体（nude）、无胸腺（athymus）。皮肤色素：BALB/C裸体小鼠为浅红色；C3H裸鼠为灰白色；C57BL裸鼠黑灰色至黑色。 2. 随着鼠龄增长，皮肤变薄，头颈部皮肤皱褶，发育迟缓。新生小鼠3周后生长明显迟缓，普遍有肝脏疾病，死亡率高，寿命在15～26周。 3. 细胞免疫力低下：无胸腺，仅有胸腺残迹或异常上皮，不能使T细胞正常分化。 4. 几个免疫学反应特性：混合淋巴细胞反应中无有丝分裂反应、不产生细胞毒效应细胞、对刀豆素A或植物血凝素P无裂原应答；无接触敏感性，无移植排斥。5. NK细胞活性：6-8周龄成年裸鼠高于普通小鼠，而3－4周龄幼鼠低于普通小鼠。 6. 粒细胞数量：比普通小鼠数量少。 7. B淋巴细胞数量正常但功能发挥有所限制：Ig主要是IgM，只含少量IgG。 8. 抵抗力差：易患病毒性肝炎和肺炎。SPF或隔离器环境下生存。 9. 纯合型雌裸小鼠特征：受孕率低，乳腺发育不良。繁殖方法采用雄性纯合子与雌性杂合子交配获得1/2纯合型子代。 10. 国内常用品系：BALB/C nu/nu, Swiss nu/nu, NC nu/nu 11.实验用裸小鼠年龄的选择：4－8周龄。 应 用 1、组织移植研究：由于裸鼠的免疫缺陷，在一定情况下，不排斥来自异种动物的组织移植。因此可作移植人类恶性肿瘤、其它各类组织（正常或病变）或人工组织的接受体。 目前关于肿瘤移植的研究内容大概如下： (1) 人癌细胞株致癌性的检测及其裸鼠移植瘤的建立。 (2) 人癌裸鼠移植瘤的建立及其生物特性的研究。 (3) 人癌浸润转移调控机理的研究。 (4) 人癌实验性治疗的研究。 (5) 肿瘤病因学的研究一化学致癌物质致癌性的研究。 2、裸鼠在微生物学方面的应用： 裸鼠由于功能性T淋巴细胞缺损，免疫机能低下，是研究病毒、细菌感染机制的极好模型动物。 以往人类麻风杆菌只有背上够九条纹的犰狳（Armadillo）身上才能生长，而这种产于南美等地的动物难于寻找，也不易饲养和操作。裸鼠对麻风杆菌高度易感，感染麻风杆菌裸鼠的病理组织学特征与人的结节性麻风非常相似，这为研究麻风杆菌的生物特性、免疫原性和麻风病发病机理提供了极为有用的实验模型。 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)，病毒经脑内接种于无本病毒感染的正常小鼠，可引起脑膜炎，感染细胞被当作靶细胞而遭到攻击，脑、脊髓内出现明显的细胞免疫反应。但在T 细胞缺陷的裸鼠所见却完全相反，未导致动物死亡，仅出现持续的病毒血症，体内不出现LCMV抗体，也无任何免疫反应。 3、在免疫学方面 应用裸鼠能更有效的研究T、B、NK等细胞的功能，曾经发现了T细胞具有胸腺外发育途径。 裸鼠不排斥杂交瘤，腹腔内接种可以生长肿瘤，同时产生含高效价抗体的大量腹水，有人用BALB/c品系的裸鼠制备单克隆抗体，所产生的抗体量多于有胸腺小鼠。 生物制品(疫苗、菌苗)的安全性和免疫原性是制品必不可少的检查内容，这涉及制品是否有潜在致癌性、感染因子以及它的毒力是否有返祖的可能性。在这些方面裸鼠是很好的实验动物模型和手段。 4、在寄生虫学上的研究和应用 裸鼠已应用于许多寄生虫感染模型的研究，它适于作动物供体。如胸腔内接种卡氏肺囊虫感染裸鼠，感染率高、方法简便，能成功复制出卡氏肺囊虫疾病模型。又如用美洲锥虫（肌型）感染裸鼠，能使裸鼠产生美洲锥虫的慢性感染模型。 5、内分泌和老年医学上的应用 在人工摘除胸腺动物，大多数研究可见脑下垂体、甲状腺、肾上腺、性腺等出现异常。有人用无特定病原体环境中的饲料的裸鼠和正常小鼠进行研究，分析3、9、11周龄的雌雄动物的脑下垂体生长激素及甲状腺、肾上腺皮质和性腺的功能，结果发现两者间未见有统计学上的差别。 在老年医学的研究上，有人认为裸鼠没有T细胞，容易引起自身免疫现象，皮肤的可溶性胶原（Collagen）也减少，因此认为胸腺、自身免疫、老化三者之间是有关系的。 6、在遗传学上的研究和应用： 近代遗传学的迅速发展，