《临床药理学课程》药物不良反应与药源性疾病 中南大学临床药理研究所刘洁 制.pptVIP

一、药物不良反应的概念 药源性疾病（drug induced diseases） 指药物所引起的疾病，它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。 二、药物不良反应的分类 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。 剂量不相关的不良反应。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。 其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。 分为药物异常性与病人异常性两种。 药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。 病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不良反应。 三、药物不良反应的构成 （一）副作用（side effect） （二）毒性反应（toxic reaction） （三）后遗效应（residual effect） （四）特殊反应（unusual effect） （五）依赖性（dependence） （六）特殊毒性 （一）副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。 （二） 毒性反应（toxic reaction） 多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。 剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity） 长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity） （三）后遗效应（residual effect） 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应 （四）特殊反应（unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。 致畸作用（teratogenesis） 妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形 致癌作用（carcinogenesis） 致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等 已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等 致突变作用（mutagenesis） 某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中， 90%有致癌性 四、药物不良反应的发病机制 （一）A型不良反应的发病机制 药动学原因 靶器官的敏感性增强 （二）B型不良反应的发病机制 药物异常性 病人异常性 （一）A型不良反应的发生机制 1. 药动学原因 (1) 药物的吸收 大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应 例如胍乙啶治疗高血压时的剂量范围可从10-50mg/d，但吸收率可从3%～27%不等。 影响吸收的因素也较多，如药物的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、药物的相互作用及首过消除等 (2) 药物的分布 局部组织的血流量和药物的穿透力，直接影响药物在体循环中的量和分布范围 例如在肝代谢的利多卡因，主要受肝血流量的影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低，血浆半衰期延长，可引起A型不良反应 (3) 血浆蛋白结合率 多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，其结合率多少，对药效与不良反应有重要的影响。 如药物与血浆蛋白结合率减少或机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓度增高，使药效增强，甚至产生A型不良反应。 (4) 药物与组织结合 氯喹对黑色素具有非常大的亲和力，可在含黑色素的眼组织中大量分布而引起视网膜变性。 (5) 肾脏排泄 婴儿、老人、低血容量休克和肾功不全时，由于肾小球滤过率减少，主要经肾排泻药物的血浆半衰期延长，可引起A型不良反应 尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注意 (6) 药物的生物转化 药物主要在肝内进行代谢；第一阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是在第一阶段基础上进行的结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。