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第 21 章 钙通道阻滞药 Chapter 21 Calcium Channel Blockers 第一节?? 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类 钙离子的病理生理意义 钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。 二、钙通道的类型及分子结构 1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel） 最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel） L型钙通道 ?1（175 kDa） ?2（143 kDa） ? （ 54 kDa） ? （ 30 kDa） ? （ 27 kDa） 主要功能单位 协同或调控 ?1亚单位功能 I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区 2. 受体调控性钙通道（ROC） ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。 三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年) 1. 选择性钙通道阻滞药 I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine)??? III 类 地尔硫类(benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫 (diltiazem) 克仑硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine)? 2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪(lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 如： 哌克昔林(perhexiline) ?? 药理作用及临床应用 一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式 电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R) 钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道?1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。 （二）钙通道阻滞药作用特点 1. 电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。 二、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用(negative inotropic action) 2. 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negative dromotropic action) 3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。 4. 抗心肌肥厚作用