第6章 精神神经疾病治疗药.ppt

第六章精神神经疾病治疗药Psychotherapeutic Drug Central Nervous System Drug 抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenic drugs），主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）和抗燥狂药（Antimanic drugs），主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑(Antimanic drugs) 第一节 经典抗精神失常药Antipsychotic Drugs —、抗精神病药 （Antipsychotic drugs） 1. 吩噻嗪类 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制， 吩噻嗪类药物的空间构象 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的代谢 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。 吩噻嗪类药物的化学 吩噻嗪类药物的合成 吩噻嗪类药物的稳定性 2. 噻吨类 噻吨类化合物结构特征 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。 硫杂蒽类药物化学结构及氯丙嗪指数 几何异构体 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐[N，N-Dimethyl-2-chloro- 10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride]，又名冬眠灵。 本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水溶液的pH值为4~5。 氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。 奋乃静 Perphenazine 化学名为4-[3-（2-氯吩噻嗪-10基）-丙基]-1-哌嗪乙醇[4-[3-（2-Chlorophenothiazin -10-yl）-propyl]-1-piperazineethanol]。 奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色渐褪去。 奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。 氯普噻吨 Chlorprothixene 化学名为（Z）N，N - 二甲基- 3 - （2- 氯- 9H- 亚噻吨基-9-）-1-丙胺3-(2-Chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine 。 本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.96～99℃ 氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。 氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。 3.丁酰苯类 丁酰苯类药物的发现 对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的