9102药品杂质分析指导原则.PDF

2020 年版第一次征求意见稿 9102 药品杂质分析指导原则 本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂 的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。本原则不涵盖生 物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品、中药和来源于动植 物的粗制品。 杂质是药品的关键质量属性，可影响产品的安全性和有效性。任何影响药 品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品 监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产 工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。，药品质量标准中的杂 质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂质，也不包括掺入或污染的 外来物质。若药品生产企业变更生产工艺或原辅料时，并由此带进引入新的杂 质，则需要对原质量标准的进行修订，均应并依法向有关药品监督管理部门申 报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质其组分以外的物 质或污染药品。对于假劣药品假药和劣药，必要时应根据各具体情况，可采用 非法定合适的且经过验证的分析方法予以检测。 1. 杂质的分类 按杂质的化学类别和特性，药品杂质可通常分为：有机杂质、无机杂质、有 机挥发性杂质残留溶剂。有机杂质可在药品的生产或贮存中引入，这些杂质可能 是已鉴定或者未鉴定的、挥发性的或非挥发性的，包括起始物、副产物、中间体、 降解产物、试剂、配位体和催化剂、几何和立体异构体和降解产物；由于这类杂 质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，通常称为有关物质。无机杂质 可能来源于生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、元素杂质、无机盐和其他 物质（例如：过滤介质，活性炭等），一般是已知和确定的。由于许多无机杂质 直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的 情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。药品中的残留溶剂系指原料药或辅 料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机 溶剂，一般具有已知的毒性。按其来源，药品杂质还可分为：一般杂质和特殊杂 质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物药品的生产和贮藏过程中 容易引入的杂质，如铁盐、铵盐等。特殊杂质是指在特定药物药品的生产和贮藏 1 / 6 2020 年版第一次征求意见稿 过程中引入的杂质，多指有关物质。此外，按其毒性，杂质又可分为：毒性杂质 和信号杂质，毒性杂质如重金属、砷盐；信号杂质如氯化物、硫酸盐等，一般盐 无毒，但其含量的多少可反映药物药品纯度和生产工艺或生产过程出现的问题。 由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检査项下杂质的项目名称， 应根据国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。如有 机杂质的项目名称可参考下列原则选用。 （1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为检查项目名称， 如磷酸可待因中的 “吗啡”，氯贝丁酯中的 “对氯酚”，盐酸苯海索中的 “哌啶 苯丙酮”，盐酸林可霉素中的 “林可霉素 B ”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶” 等。如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的 “巯基化 合物”、肾上腺素中的 “酮体”、盐酸地芬尼多中的 “烯化合物”等，选用相宜 的项目名称。在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。 （2 ）检查对象不能明确为某一单一物质，而又仅知为某一类物质时，则其 检查项目名称可采用 “其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原 糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或 “有关 物质”等。 （3 ）未知杂质，仅可根据检测方法选用检查项目名称，如 “杂质吸光度”、 “易氧化物”、 “易炭化物”、 “不挥发物”、 “挥发性杂质”等。 2. 质量标准中杂质检查项目的确定 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家我国有关新药申报有关要求进行研究， 也可参考ICH 的文件和ICH （Q3A ）（新原料药中的杂质）和 （Q3B ）（新制剂中 的杂质）指导原则进行研究，并必要时对杂质和降解产物进行安全性评价。新药 研制部门对