(antidepressant drugs)抗焦虑药（Anti-anxiety drugs）(课件.ppt

精品文档 在哌啶环3 位引入甲基得到两种安那度尔 (Prodine anadol，阿法罗定和倍他罗定) 。 精品文档 精品文档 在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中μ-受体激动剂枸橼酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶类的代表药。镇痛作用比吗啡强80倍。 精品文档 以吗啡或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。 第一部分：3，6，17位的结构改造 吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine)镇痛活性是吗啡的1／6，成瘾性小，临床主要用于镇咳。乙基吗啡(Ethylmorphine，狄奥宁，Dionine)镇痛作用约 为吗啡的1／10，只作为镇咳药。 精品文档 精品文档 精品文档 吗啡17位氮原子上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3个至5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡 (Nalorphine) 。在Nalorphine的基础上，6位成酮、14位加羟基，成纳洛酮(Naloxone)、是阿片受体专一性拮抗剂。 精品文档 精品文档 精品文档 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用，烯丙吗啡(Nalorphine)，纳洛酮(Naloxone) 等，临床用于解救吗啡等阿片样镇痛药物中毒，解除呼吸抑制而使血压上升。纳洛酮系纯拮抗剂，对所有受体亚型均拮抗，被广泛应用。其C14位-OH对拮抗活性是必需的。 精品文档 吗啡6位醇羟基酰化使镇痛作用和成瘾性平行增加，吗啡分子中两个羟基的二酯化物是二醋吗啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，虽然镇痛作用是吗啡的5～10倍，但更易成瘾而被定为毒品。 精品文档 精品文档 海洛因(Heroin)由于双酯化后脂溶性增加，更易通过血脑屏障而进入中枢，其镇痛作用强于吗啡，但快感更强，危害极大，临床 “禁用”，是危害人类的毒品之王。 精品文档 第二部分： C环的改造 (3)吗啡结构C环改造，往往可增强活性，如将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮(Hydromorphone)，镇痛作用为吗啡的3-5倍。 精品文档 精品文档 精品文档 精品文档 将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)， 精品文档 在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基得到羟吗啡酮(Oxymorphone)，镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高。 精品文档 (4)当吗啡6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环），镇痛作用极大地增强。如埃托啡 (Etorphine)，动物实验镇痛作用为吗啡的1000—10000倍，临床实验约为200倍。 主要用作研究阿片受体的工具药物。 精品文档 精品文档 埃托啡的氢化物称为二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。 精品文档 精品文档 受体与药物阿片受体可分成μ-(mu-), κ-(kappa-)， δ-(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。 精品文档 κ-受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作用较轻, 此类药物是镇痛药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。 μ-受体激动剂副作用很多，很难将吗啡的镇痛作用与其副作用分离。 精品文档 μ受体有μ1和μ2的区别， μ1是纯镇静作用的受体，μ2与副作用有关。如开发出单一的μ1-受体激动剂可排除成瘾性。 精品文档 吗啡镇痛药的构效关系 [1] A环通过单键连接到D环是基本结构中最基本的结构。 [2] N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗。 [3] 6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。 精品文档 [4] 7，8位双键打开，活性与成瘾性都增加。 [5] 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。 精品文档 合成代用品 哌啶类(piperidines, P45) 哌啶类可以看作是吗啡保留A和D环的类似物。1938年得到的哌替啶 (Pethidine)是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的l／6～1／8。 精品文档 精品文档 精品文档 盐酸哌替啶 化学名为l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)，异名度冷丁(Dolantin)。系典型的μ-受体激动剂，镇痛作用只有吗啡的1／10