课件：药物的杂质检查全面.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 八、炽灼残渣检查法 方法：规定量供试品置坩埚中→精密称定→炽灼炭化 + H2SO4湿润→低温加热至硫酸蒸气除尽→700～800℃炽灼灰化→精密称定→ 700～800℃炽灼至恒重→炽灼残渣（硫酸灰分）。 炽灼残渣：有机药物经炭化或挥发性无机药物经加热分解后，再经高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。 注意事项 （1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误 差决定。一般应使炽灼残渣量为1~2mg，残渣 限量一般为0.1%～0.2%。 （2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。 （3）若残渣需留作重金属检查，应在500～600℃炽 灼至恒重。 九、易炭化物检查法 易炭化物：药物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有机杂质。 方法：供试品用硫酸溶解后，静置15min，与规定对照溶液目视比色。 对照液： （1）标准比色液； （2）由比色用氯化钴液、比色用高锰酸钾液和比色用硫 酸铜液按规定方法配制而成的溶液； （3）高锰酸钾液。 残留溶剂：在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。 十、残留溶剂测定法 1.毛细管柱顶空进样等温法 2.毛细管柱顶空进样程序升温法 3.溶液直接进样法 （一）测定方法（GC） 顶空分析法 也称液上气相色谱分析，是指用气相色谱法来分析封 闭系统中与液体或固体样品相平衡的气体的一种方法。 恒温水浴 样品 10-20ml玻璃瓶（具有硅橡胶隔垫片盖） 1-5ml液体或1-2g固体 （平衡30-60min） 恒温水浴 样品 特点：可免去样品萃取、浓集等步骤，并可避免非挥发性组分对色谱柱的污染，但要求待测物有足够的挥发性。 杂质对照品+内标（对照品溶液） （杂） （内） （杂） （内） 供试品+内标 （供试品溶液） 2.外标法 （二）计算法 1.内标法 1.用待测物的色谱峰计算，填充柱的N1000；毛细 管色谱柱的N5000。 2.待测物色谱峰与相邻色谱峰R1.5。 3.以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，待测 物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；以外标法测 定时，待测物峰面积的RSD≤10%。 （三）系统适用性试验 十一、溶液颜色检查法 检查药物中的有色杂质。 ChP附录收载了三种检查方法： 第一法：目视比色法，即与标准比色液比较的方法。 第二法：分光光度法，即控制药物溶液在某波长处的吸光度。 第三法：色差计法，即用色差计对药物溶液的颜色进行定量表述和分析。 十二、溶液澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药 一般应作此项检查。 检查方法：比浊法 从水平方向观察、比较 供试品溶液 浊度标准液 暗室内垂直同 置伞棚灯下 （照度1000lx） 置配对的比浊管中 (CH2)6N4 + 6H2O 6HCHO + 4NH3 HCHO + H2N-NH2 H2C=N-NH2 + H2O 甲醛腙白色混浊 浊度标准液制备原理： 1.00％硫酸肼溶液与10％乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液(5个级号，0.5、1、2、3、4） 稀释 稀释 浊度标准液配制方法： ChP规定的“澄清”，指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂或未超过0.5号浊度标准液。 判断： 多数药物的澄清度检查以水为溶剂，如水溶性不好，也可采用酸、碱或有机溶剂为溶剂。 有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”。 注意事项： §3-4 特殊杂质的鉴定方法 一、特殊杂质的研究规范 1.新原料药和新制剂中的杂质 表观含量≥0.1%和表观含量0.1%具强烈生物作用 或毒性的杂质，要求定性或确证其结构。 包括：药物合成中的有机杂质； 稳定性试验中的降解产物。 2.非新药中发现的新杂质和新降解产物 3.手性药物的光学异构体 （一）合成杂质对照品法 适用于量少，分离纯化困难的杂质。 方法：比较杂质与对照品的色谱性质、UV曲线特征和MS信息，判断杂质与对照品是否是同一种化合物，从而确定杂质的结构。 （二）色谱制备杂质对照品法 适用于量较大的杂质。 方法：通过色谱分离得到特定杂质