Chapter-3.-药代动力学PKPD(-DMPK)培训课件.ppt

尿液pH (4.6~8.0, 平均6.0) 黄曲霉毒素被世界卫生组织划定为1类致癌物，毒性比砒霜大68倍，仅次于肉毒霉素;黄曲霉素是很苦的，食用花生、核桃等食物时如果感觉很苦，马上吐出来，并漱口。发霉的花生、核桃等都容易产生黄曲霉素 异丁苯丙酸（Ibuprofen（INN）、常用名为：普罗芬、布洛芬、异丁洛芬）是一种非甾体抗炎药（NSAID）。它常被用来缓解关节炎，经痛，发热等症状。此外它也是一种镇痛药，特别是用于炎症引发的疼痛 2012 Nobel Chemistry: beta receptor structure (GPCR family) Sulfasalazine:柳氮磺胺吡啶，水杨酸偶氮磺胺吡啶 Sulfapyridine:磺胺吡啶, sulfonamide antibacterial, water solubility is very pH dependent, 5-aminosalicylic acid: anti-inflammatory drug Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK) 1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止. 精品文档 精品文档 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白结合药物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的作用部位 毒副反应 刺激 精品文档 药物的ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程 （f=100%） f 取决于药物理化性质 精品文档 常用参数 生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关 精品文档 3.1 结构与吸收(Absorption) 被动扩散：大多数药物，?logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散：100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠 门静脉 肝脏 小肠 体循环 肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒） Digoxin (进入肝肠循环） 促进胆汁分泌，解毒 精品文档 口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： MW = 500 clogP = 5 H donors = 5 H acceptors = 10 90%的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds = 10 6. PSA = 140 Eg. PSA = 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB 精品文档 解离度的影响 Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 @生理pH 精品文档 弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物 精品文档 3.2 结构与分布(Distribution) Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用于中枢外 硫磷脂 抑制中枢与外围的胆碱酯酶 季铵化合物难以穿过BBB 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Butter yellow, 强致癌 偶氮？ Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane 药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用 亲脂性大和解离度小的易在CNS