课件：肾脏纤维化的形成过程.ppt

（三）肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤维化的形成 1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程中，也起到决定性的作用，由于高血压的持续存在，引起肾小球入球小动脉扩张，球内高压导致肾小球缺氧，肾小球代偿性肥大。 2、持续性高血压引起出球小动脉扩张，促使肾小管周围毛细血管压力增高，内皮细胞受损，同样启动和加速肾脏纤维化。 3、由于肾小球内压刺激，PDGF、Ang-Ⅱ、ET-1释放，进一步刺激血管平滑肌细胞、间质成纤维细胞增殖，导致管腔狭窄，血管硬化。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧，启动纤维化并促使TEC凋亡、肾小管萎缩，肾单位消失。从而促使肾小球、肾小管－间质纤维化快速形成。 二、肾脏纤维化的分期 肾脏纤维化形成过程可分为三期 第一期、诱导期：（炎症反应期） 该期的特点：从原发致病病因导致肾小球损伤开始，肾小球内皮功能损伤，吸引炎症性细胞浸润，释放炎性介质，造成肾小球内炎症性反应，促使肾小球内固有细胞被激活，进一步释放促炎性因子和促纤维化细胞因子与生长因子，致使固有细胞表形转化，转化后的固有细胞继续释放PDGF、TGF-β，该因子的致纤维化作用，一方面促使受损肾小球硬化； 另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症细胞向间质浸润，炎症细胞中的单核细胞释放系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了间质中的成纤维细胞和肾小管上皮细胞，导致成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。 第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期） 该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润的单核细胞持续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成纤维细胞呈持续性活化增殖状态；并出现小管上皮细胞（EMT）转分化,此期增殖的间质成纤维细胞与来源于EMT转分化形成的成纤维细胞其细胞表型发生转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。 MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原成分，ECM形成。该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从而形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生物活性物质在肾内相互作用，构成了错综复杂的关系，最终纤维化形成。 第三期、炎症后基质合成期（瘢痕形成期） 该期的特点是：终末期转分化形成的MyoF，不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子的共同刺激，表现为持续性的自主增殖，持续表达与分泌ECM合成与降解作用失调，造成不易被降解的ECM大量积聚，并取代健康的肾单位，肾单位消失，肾内瘢痕持久形成。 三、肾脏纤维化各期的病理与临床表现 第一期、诱导期（炎症反应期）的病理与临床表现 炎症反应诱导肾脏纤维化的病理、生理和临床表现： （1）肾小球毛细血管内皮细胞受损后肾小球功能变化：毛细血管通透性增加，蛋白漏出；内皮抗凝功能下降导致微血栓形成、微动脉瘤出现；肾小球“三高”状态最终导致内皮细胞凋亡和丢失。 （2）肾小球系膜细胞增生、基质增多，细胞凋亡、数量减少；MC收缩，肾小球血流量减少，肾小球滤过面积减少，GFR下降；炎性细胞浸润，MC表型转化后分泌合成不易被降解的ECM数量增加，促使肾小球硬化。 （3）肾小球上皮细胞退行性变，出现局灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性肾小球硬化；新月体形成，（早期细胞新月体、晚期纤维新月体形成）；细胞肥大、足突融合或消失，细胞体变薄，上皮细胞凋亡丢失。 （4）该炎症反应期中，由于肾小球有较强的代偿功能，尽管有部分肾小球硬化，如果不同时伴随肾小管、肾间质的病变，一般血肌酐不会升高，GFR除略有降低外，肾功能一般不会进入失代偿期。临床上除表现为蛋白尿、血尿、浮肿的表现外并无不适的临床表现，故该期亦可称作“无症状”期。该期只要及时有效地控制好炎症反应的损伤，一般不会进入纤维化形成期。 （5）正常肾脏病理切片中，肌成纤维细胞占正常肾组织细胞数的6％，ECM容量占肾实质总量的5～10％。而此炎症反应期，肌成纤维细胞增生与固有细胞表型转分化后的肌成纤维细胞增加，故肌成纤维细胞数与ECM容量数均可增加。由于肾小球的代偿功能强，临床上不会出现血肌酐升高。 第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期）的病理与临床表现 （1）进入肾脏纤维化形成初级阶段病理组织中，肌成纤维细胞增多，而增生活跃部分肾小管上皮细胞变性、凋亡，部分肾小管肥大或萎缩，（其萎缩程度与病种不同而异）ECM生成，炎症细胞浸润。该期临床表现：肾小管功能受损，临床上首先是夜尿增多，低比重尿，尿钾排出减少，血钾开始增多，血压开始升高，当GFR↓35ml/min时、糖尿病肾病G