无菌药品制造过程控制 课件.ppt

无菌药品制造过程控制 国家食品药品监督管理局培训中心客座教授 上海禾丰制药有限公司 孙克刚 无菌生产 目的 评价无菌生产中最基本的关键要素 回顾 GMP 对无菌药品生产的基本要求 回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统 回顾不同的灭菌方法的选择 回顾无菌生产和控制过程中的质量保证 探讨当前我国无菌生产的现状 无菌生产 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 无菌生产 无菌产品的种类 最终灭菌 ﹡配制 , 灌装和灭菌 除菌过滤 无菌工艺制备 无菌生产 最终灭菌产品： 最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺 的承受能力强 , 比如 : 它们受热或辐射时是稳定的 , 因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低 , 以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。 无菌生产 除菌过滤 ： 除菌过滤产品不能承受最终灭菌 。 如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产 , 在灌装前 , 产品经除菌过滤至容器里 , 灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶 , 在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。 无菌生产 无菌工艺制备 ： 无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌 , 因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证 ( 如 : 无菌培养基灌封试验 ) 选择下述的空气洁净等级。 采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌 , 生产和灌 / 分装都必须在无菌条件下进行。 无菌生产 对无菌产品的GMP要求 是额外增加而不是取代 尽可能减少污染风险的具体要素 ﹡微生物的 ﹡空气悬浮物 ﹡热源 无菌生产 对无菌产品的GMP要求 无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。 无菌生产 对无菌产品的GMP要求 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌生产 对无菌产品的GMP要求 在洁净区内生产 通过缓冲间进入 ﹡人流 ﹡物流 操作隔离区 ﹡内包装材料的准备 ﹡产品制备 ﹡灌装 洁净级别 过滤过的空气 无菌生产 无菌生产 （98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求： （1）最终灭菌药品： 10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。 100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。 无菌生产 （2）非最终灭菌药品： 100级或10,000级背景下局部100级： 灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。 100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 无菌生产 （3）其它无菌药品： 10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。 无菌生产 空气级区划分 :A 、 B 、 C 和 D 级区 层流 ﹡气流速度〈水平层流及垂直层流〉 ﹡换气次数 ﹡空气采样 符合标准 工作状态及环境 全封闭隔离技术和自动控制系统 无菌生产 最终灭菌产品（WHO要求） 配制 : C 级区：制后进行立即过滤和灭菌 D 级区：采用密闭容器配制 A 级区：在 C 级背景环镜下的 A 级区内