原料药的质量管理---张华.ppt

* 发酵用菌种的管理 GMP检查中发现的相关缺陷 A原料药目前的发酵用菌种为XXX，而原先产品申报时的菌种为YYY，无相关产品质量评价数据 企业对生产菌种分离筛选后未按规定进行菌种鉴定 * 欧洲药典对发酵用菌种变更的要求 如果生产用菌种发生可导致杂质重大变化的重大变更，与此变更相关生产工艺的关键步骤，尤其是纯化、分离步骤应重新验证。 重新验证包括：证明因变更而在产品中新出现的杂质，能通过检测得到恰当控制，如需要，应进行额外的或备选的检测并符合适当的限度。如果工艺或菌种的变更可导致某一已有杂质增加，应申明这种增加是可以接受的。 * 欧洲药典对发酵用菌种变更的要求 如果菌种的主代种子需要更换，生产工艺的关键步骤必须重新验证，验证需扩展到证明在产品的质量和安全性方面没有出现不利的变化。如果改良后的菌种或新的菌种用于生产，必须特别注意产品杂质可能出现的变化。 * 中间体和原料药的放行 生产部门审核所有的批生产记录，确保记录完成并已签名 质量部门审核批生产记录的关键步骤和实验室控制记录 重新包装贴签的中间体或原料药应重新审核放行 * 中间体和原料药的放行 GMP检查中发现的相关缺陷 现场检查时，无法出示钠盐鉴别用铂丝，无鉴别检验用试液的配制记录，但产品批检验记录中均有鉴别项记录 3批A原料药成品检验出现有关物质不合格后，未按偏差处理文件规定执行 * 物料的质量标准及检验 质量标准至少应有鉴别项目 回收的溶剂应有质量标准 应注意对物料中杂质的控制，尤其是关键步骤和精制步骤使用的物料 * 物料的质量标准及检验 GMP检查中发现的相关缺陷 XX物料质量标准中无鉴别项目 无回收乙醇的质量标准 未规定回收溶剂如何使用 * 物料的质量标准及检验示例 某企业生产红豆杉提取物，用于红豆杉胶囊的生产，提取用溶剂由乙醚改为石油醚，造成病人肾衰、溶血性贫血。 * 对主要物料生产商的审计 主要物料包括 反应起始物 精制用溶剂 对原料药质量有重大影响的关键物料 应对主要物料的生产商进行审计 物料的生产工艺，如反应起始物的合成路线 溶剂中可能有的杂质 * 产品质量回顾分析 对产品质量定期进行评价 通常每年一次 * 产品质量回顾分析 主要内容 关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析 所有检验结果不符合质量标准的产品批次的汇总及分析 所有关键偏差／不符合项及其调查的汇总及分析 * 产品质量回顾分析 主要内容 任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析 稳定性考察结果的汇总及分析 所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析 整改措施充分性的汇总及分析 * 总结 原料药质量管理的基本要点 理解原料药质量对于制剂质量的重要性 理解原料药杂质控制的重要性 正确理解合格原料药的含义 应建立有效的质量管理体系 需要注意的几个问题 * 联系方式 021zhanghua@smda.gov.cn * 感谢您的关注 敬请提问 * The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, in-process controls, GMP controls, and process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture. * Specifications are one part of a total control strategy for the drug substance and drug product designed to ensure product quality and consistency. Other parts of this strategy include thorough product characterization during development, upon which specifications are based, and adherence to Good Manufacturing Practices; e.g., suitable facilities, a validated manufacturing process, validated test procedure, raw material testing, in-process testing, stability testing, etc. Specifications are one part of a total control strategy for the dr