课件：第四章药物对免疫的毒性作用.ppt

各型超敏反应的生物学特点 类型 作用 类别 反应性T细胞 相关Ig 常见实例 作用部位和表现 Ⅰ 速发型 TH2 IgE 使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症 胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克 Ⅱ 细胞毒型 TH2 IgM IgG 药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症 溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症 Ⅲ 免疫复合物型 TH2 IgM IgG 血清疾病综合征 红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎 Ⅳ 迟发型 TH1 TD 使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎 接触性皮炎；抑制排斥反应 （三）自身免疫 自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征 1．甲基多巴 用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞。 可检测到抗血小板抗体， 可检测到红细胞抗体， 2．肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺 表现为系统红斑狼疮样综合征。 可检测到对DNA的抗体， 对肼屈嗪和异烟肼的研究显示，抗原决定簇是髓过氧化物酶。使用这些药物的个体产生的免疫球蛋白抗髓过氧化物酶，DNA呈现对普鲁卡因胺抗原决定簇 3．氟烷 可导致自身免疫性肝炎， 病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。 药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。 系统性红斑狼疮 三、检测免疫毒性的临床试验（CLINICAL TESTS DETECTING IMMUNOTOXICITY） 评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析 四、实验动物检测免疫毒性的试验 1．动物的选择 毒理学研究中多应用纯系大鼠 2．年龄 子宫内胚胎或新生动物染毒，可观察药物是否影响发育中的胸腺； 3．给药剂量、时间和途径 连续14—30天， 目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。 第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价； 第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。 免疫毒性第一层和第二层评价内容 试验层次 检测指标 第一层 血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 －淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性 第二层 血和脾中T细胞和B细胞群定量 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力 免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞： 表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 病原体类型 名称 典型的接触途径 病毒 巨细胞病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 感冒病毒 腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道 鼻内 细菌 小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 寄生虫 疟原虫 旋毛形线虫 静脉或腹腔内注射感染血 胃内 肿瘤细胞 B16-F10黑色素瘤 PYB6纤维肉瘤 静脉内注射细胞 皮下注射细胞 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 在免疫系统对一种抗原产生反应之前，它必须能够识别该抗原。这需通过抗原递呈过程来完成。巨噬细胞是主要抗原递呈细胞，其他细胞如B淋巴细胞等也可递呈抗原。 抗原递呈细胞把抗原消化成小片段。这些片段被主要组织相容性复合物分子包被，分散在细胞膜表面。然后有抗原片段的主要组织相容性复合物部位与称为T细胞受体的T淋巴细胞表面的特殊分子相结合。T细胞受体与主要组织相容性复合物上片断的配合与钥匙和锁的匹配相似。 T淋巴细胞有两种主要亚基，分别与两类主要组织相容性复合物结合。具有CD8分子的亚基与MHC-Ⅰ类分子结合，具有CD4分子的亚基与MHC-Ⅱ类分子相结合。 T淋巴细胞如何识别抗原 T淋巴细胞是免疫监控系统的一部分。它们帮助识别异己的抗原。抗原必须被递呈给淋巴细胞才能被识别，这里给出示意图。 1．机