课件：脑老化ok.ppt

AD发病机理假说 1.?基因学说：目前已发现了4种与AD有关的基因－APP基因、载脂蛋白E基因、 早老素-1（PS-1）基因、早老素-2（PS-2）基因。 最近分子遗传学研究提出AD可能具有遗传的异质性，早发者可能于21号染色体上有常染色体显性基因，晚发者有相同的常染色体显性基因，可能位于19号染色体上。但目前尚不能肯定AD就是染色体或遗传性疾病。  2.?胆碱能学说：AD病人的胆碱能系统功能有缺陷。患AD时，除皮层下胆碱能系统功能低下外，NE、5-HT、DA系统的功能也低下，但以胆碱能系统障碍较明显。AD时海马和皮层胆碱能神经元的原发性变性和胆碱乙酰转移酶(CAT)减少，以额、颞叶皮层，杏仁核和海马最明显。有人报告，CAT活性降低与细胞外老年班(SP)、细胞内神经元纤维缠绕(NET)密度增高呈负相关，与痴呆心理测验分降低呈正相关。因此胆碱能系统活性低下可能是AD的主要病理因素 。 3.?钙代谢紊乱学说：有报道钙营养缺乏或钙吸收障碍能导致AD的发生。 4.?铅中毒学说: 铅的含量是正常人的1.5～4倍 5.?自由基损伤学说。 6.?代谢紊乱学说：如大脑能量和糖代谢紊乱。 7.?其他学说：如病毒感染、高胆固醇等。 8.铝的蓄积：AD的某些脑区的铝浓度可达正常脑的10-30倍，老年斑（SP）核心中有铝沉积。铝选择性地分布于含有神经纤维缠结（NFT）的神经之中，铝与核内的染色体结合后影响到基因的表达，铝还参与老年斑及神经纤维缠结的形成。 思考题 1.何谓阿尔茨海默病. 2.简述AD的病理性结构改变. 3.短、长期记忆的信号转导机制. 4. Wnt /β-catenin信号途径中对抗A β毒性的神经保护因素有哪些? 5.简述Wnt /β-catenin信号途径. 简述AD的病理性结构改变. 通过Wnt /β-catenin信号途径对抗A β毒性的神经保护因素有哪些? Li+ PPARs(过氧化物酶体增殖激活受体-类固醇受体) TGZ 乙酰胆碱受体激活剂:通过激活Wnt/β-Catenin 途径,起神经保护作用,AF267B 胆碱酯酶(AchE)的抑制剂（tacrine）用于AD的治疗 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 β-cat是Wnt通路的关键成分。 1. 正常无Wnt信号时，胞膜中β-cat大部分与胞膜上钙黏蛋白（cadherin）的胞内段及胞内的α-cat结合，使之附着于细胞骨架蛋白－肌动蛋白（actin）上，介导同型胞间黏附； 2.少部分与胞质内APC蛋白、GSK-3β、轴蛋白（axin）等结合成多蛋白复合体，参与Wnt信号通路调节细胞增殖。 Fzd受体 活化Dsh/Dvl蛋白 GSK-3β活性 β-catenin磷酸化 Wnt 信号存在 胞质β-catenin含量升高 β-catenin积累进入核内 与TCF,LEF等转录因子结合 靶基因表达 细胞增殖 细胞凋亡 Wnt信号减弱 GSK-3 β活性 胞质β-catenin磷酸化 Tau蛋白磷酸化 泛素化降解 胞质β-catenin含量 A β 阻断Wnt-靶基因表达 神经元死亡 Wnt信号正常， GSK-3 β活性降低： 胞质β-catenin含量升高 ，促进增殖 Tau蛋白磷酸化减少， A β生成减少 Wnt信号减弱 ，GSK-3 β活性升高 胞质β-catenin含量下降，促进凋亡 Tau蛋白磷酸化增强，A β生成增加， 抑制AD发生 促进AD发生 Neuronal Wnt /β-catenin信号途径 及对抗A β毒性的神经保护因素 AD时，Wnt信号减弱, GSK-3 β活性增加,导致神经退行性病变,神经元死亡. 1. Li+ － GSK-3 β的抑制剂 －作为神经保护剂通过Wnt /β-catenin信号途径 对抗Tau蛋白的磷酸化,抑制胞质β-catenin磷酸化，防止过渡降解及抗凋亡,稳定微管系统。 锂盐激活Wnt信号,可能用于AD的长期治疗. 正常时β-catenin主要存在于胞质,核里少; A β增加后,胞质的β-catenin明显减少; 加入Li+ 和AchE(胆碱酯酶)后,胞浆β-catenin明显增加， β-catenin进入核激活Wnt信号通路,抗凋亡. c Aβ+AchE Aβ+AchE +Li β-Cat Fig. 4 Aβ 、Aβ-AchE和Li影响胞质β –catenin含量 A.immunofluoresence B.Im