课件：流经肾小球的血浆约有／被滤过.ppt

β-内酰胺类抗生素 代表性的药物是第一代头孢菌素，如头孢唑啉、头孢噻吩等，可引起肾小管坏死。 机制为近曲小管有机离子转运体将药物分泌入肾小管，达到较高浓度产生毒性所致。 其他β-内酰胺抗生素包括青霉素也能引起过敏性间质性肾炎。 两性霉素B 两性霉素B也可与肾小管上皮细胞膜上的类固醇结合并形成水性孔道，影响肾单位的功能完整性。目前认为肾血流动力学改变是两性霉素B引起慢性肾衰的重要原因。 非甾体类抗炎药 当给予大剂量NSAIDS时，几小时内就会出现急性肾衰竭，可能机制是NSAIDS抑制了有舒血管性PG的产生，血循环中的儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ等的收缩血管作用得以发挥，从而导致肾血流量减少和缺血。停药后通常可逆转。另一方面，长期服用NSAID（3年以上），则会引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病。 免疫抑制剂-环孢素 主要表现为急性可逆性肾功能障碍、急性血管病和慢性间质纤维化。急性肾功能障碍是由于环孢素使肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过率降低所致。急性血管病是一种比较少见的小动脉和肾小球小动脉的毒性损伤。慢性间质纤维化的组织学特征性改变包括小动脉病变、完全或阶段性肾小球硬化、斑点样间质纤维化以及肾小管萎缩。环孢素由细胞色素 P450酶所代谢，CYP450酶抑制剂可使环孢素所致肾损伤增加。 抗肿瘤药-顺铂 病理学上主要表现为肾小管损伤 顺铂给药后以肾脏浓度最高，肾脏中又以肾小管浓度最高。顺铂在体内无生物转化，绝大部分以原形或铂-DNA加合物的形式经肾脏排出，在经肾小球滤过的同时，也可在肾小管分泌和再吸收，以被动扩散的方式通过细胞的浆膜而进入细胞。顺铂在肾脏组织中的高浓度分布和长时间蓄积是顺铂肾毒性作用的基础。 对比剂（造影剂） 毒性机制： （1）肾小管上皮细胞空泡样变性； （2）当高渗性的造影剂到达肾脏后，一方面可引起肾血管收缩，肾血流量减少，导致肾缺血；另一方面可使肾血流中红细胞皱缩、变形、血黏度增高，使肾血流减慢、淤滞，发生肾缺氧性损伤； （3）堵塞肾小管； （4）使用造影剂时，脂质过氧化增强。 血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利在药应用过程中可出现肾小球滤过率下降，血钾及血肌酐上升，甚至出现急性肾衰竭。 原因主要是ACEI能优先扩张肾小球出球小动脉而致，但一般情况下这种改变不明显。但在肾动脉狭窄、 血容量不足、使用NSAIDS以及原来已有肾功能减退者则会产生肾小球滤过率下降、血钾增高、伴有肾衰竭。 噻嗪类利尿药 由于噻嗪类药降低肾小球滤过率，减少血容量， 加重氮质血症，对于肾功能严重损害者，会诱发 肾衰竭。 一、肾损伤的体内试验评价 非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值 尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白、红细胞） 尿酶：（1）反映代谢（LDH、ALP、LAP） （2）反映溶酶体（LYS、β-GLU、NAG） （3）反映刷状缘功能（γ-GT、APP） 第三节 药物肾脏毒性的评价与检测 功能性指标： （1）肾小球滤过率（glomerular filtration ratio, GFR） 概念： 单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 正常值：125ml/min 测定方法：菊粉、肌酐 意义： 不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）； 2）血肌酐 （2）肾血流量（renal plasma flow, RPF） 正常值：650ml/min。 测定方法： 碘锐特 对氨基马尿酸 （3）排泄比（excretion ratio） 排泄速率＝ 肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min） 各种物质经肾排泄的方式 试剂 肾小球滤出 肾小管吸收 肾小管排泌 评价 菊粉 全部 不 不 GFR的理想试剂 肌酐 全部 不 很少 基本代表GFR 葡萄糖 全部 全部 不 肾小管最大吸收率测定 对氨马尿酸 碘锐特 全部 大部分（肾小管周围的毛细血管） 肾血流量测定试剂 （4）肾组织病理检查和酶组织化学检查 1、大体检查（脏器系数、光镜、电镜） 2、酶组织化学检查 二、肾损伤的体外试验评价 肾皮质薄片培养 离体肾灌流技术 肾细胞